妥卡替尼/图卡替尼(TUKYSA)联合疗法是乳腺癌脑转移耐药新疗法？

Tucatinib(Tukysa)妥卡替尼是一种研究性、口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显著的毒性有关，包括皮疹和腹泻。妥卡替尼作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物(如曲妥珠单抗)已显示出治疗活性。对妥卡替尼联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。此前，妥卡替尼已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。脑是乳腺癌常见的转移部位，目前对乳腺癌脑转移耐药的治疗方案仍然十分有限。美国FDA授予妥卡替尼突破性疗法认定，用于与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，治疗不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

　　此次获批是基于关键性HER2CLIMB临床试验的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗，47%的患者在入组研究时存在脑转移。

　　结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。

　　在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存率有所提高、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。

　　该试验中，妥卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。妥卡替尼治疗组最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红(PPE)、恶心、疲劳和呕吐。与对照组相比，妥卡替尼治疗组的3级或以上不良事件包括腹泻(12.9% vs 8.6%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(4.5% vs 0.5%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(5.4% vs 0.5%)和胆红素升高(0.7% vs 2.5%)。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在妥卡替尼组和对照组均不常见(分别为5.7%和3.0%)。