初遇肺癌，免疫药物该怎么选？

患肺癌以后，一生只有一次机会的“一线”免疫治疗，面对品目繁多的药物，怎样选择才是最合适的？

NSCLC的ICI（免疫检查点抑制剂）治疗，首要关注的疾病是——Ⅳ期无驱动基因的非鳞NSCLC，实际上就是——没有靶向药可用的晚期肺腺癌患者群体。

具体应用方面，又把ICI的使用，区分为一线和二线两种治疗模式，一线是未经治疗的患者，二线则是已经使用过其他治疗手段的患者。

一线初次治疗时，优先考虑K药单药治疗，K药即帕博利珠单抗，属于PD-1抑制剂。

K药的一线应用，有一个条件，那就是评定PD-L1表达多寡的TPS评分要≥50%，这是药物起效的一个重要标志。不过，TPS只要≥1%，一线应用K药也是可以，只是临床研究的统计数据上的依据不如≥50%的那么足。

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许多K药 双药化疗的联合疗法，也获得了验证，专家组的推荐度不亚于K药单药，比如：K 培美曲塞 铂类，就是一种常用的治疗方案。

多款国产PD-1抑制剂（替雷利珠单抗，信迪利单抗等），在晚期无驱动基因的非鳞NSCLC领域，也获得了国内专家组的优先推荐，但需要联合化疗使用。

晚期无驱动基因的非鳞NSCLC，如果是经治失败了，亟待免疫疗法解救，接下来应该优先考虑O药单药治疗——即PD-1抑制剂纳武利尤单抗。

上面跟大家聊的，主要还是晚期肺腺癌患者，规范免疫治疗的一线选择。

还有20%~30%的NSCLC属于肺鳞癌，他们又该何去何从呢？

实际情况是，ICI治疗方案的选择上，晚期肺鳞癌一线初治、二线解救与腺癌的选择基本一致。只是在联合化疗的选择上有些差异。

具体来说，无论是非鳞还是鳞状NSCLC（非小细胞肺癌），一线初治时，K药单药治疗都是首推，但至少要有PD-L1的TPS评分≥1%，若TPS≥50%则治疗效果有望达到最优。

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如果PD-L1评分不达标，K药的一线使用，需要联合部分化疗药。

对于非鳞的NSCLC（肺腺癌多见）患者，一线免疫联合化疗的方案是：K 培美曲塞 铂类。鳞状NSCLC（肺鳞癌）患者，在对化疗药的敏感性方面不同于肺腺癌，所以，一线免疫联合化疗的方案要有所变更，一般是：K 紫杉醇（或白紫） 铂类。

鳞状NSCLC（肺鳞癌）的一线免疫联合化疗方案，还可用国产PD-1抗体“替雷利珠单抗”来替换K药，具体方案为：替 紫杉醇（或白紫） 铂类。

最后，对于前期治疗失败的肺鳞癌患者，和非鳞NSCLC一样，接下去，二线首推O药单药治疗。

在国内，目前针对非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因检测，主要是指EGFR、ALK、ROS1的多种变异基因。随着多种新靶点药物的出现，目前NSCLC的驱动基因一般还应增加KRAS、BRAF、MET、HER2、RET等。

凡有以上驱动基因的NSCLC患者，不宜在一线使用免疫检查点抑制剂（ICI），原因有两条，一是有抗癌效果不好，二是毒副反应更大。

就拿EGFR突变患者来说，使用O药或K药所能获得的有效率仅为12%，ALK驱动的NSCLC几乎没有任何效果（IMMUNOTARGET研究）。

相比之下，EGFR/ALK阴性或未知的患者，K药的有效率却能达到44.8%，即使是化疗也能达到27.8%！（KEYNOTE-024研究）。

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驱动基因阳性的患者，使用ICI药物可能更不安全。

研究发现，EGFR突变患者K药单药治疗后，有效率仅9%（1/11），后续还有2例患者出现了严重的不良反应并直接导致死亡！^[2]

不少驱动基因阳性又有PD-L1高表达时，患者和医生可能都会天真的认为，靶向药 ICI，效果会不会更好？

实际情况是，这种联合用药方案（奥希替尼/吉非替尼 I药（PD-L1抑制剂度伐利尤单抗）），会成倍的增加毒副反应，得不偿失！（TATTON研究和MEDI4736研究）

关于毒副作用，一个简单的道理，大家一听就明白了，那就是——尽量少用药，最理想的状态是“零用药”，只要吃点营养品，病就能好。退而求其次，能用一种的情况下，就不要用两种。最可怕的情况是，多种药物联合使用，还没等病治好，身体先被治垮了！

从临床实践上看，也是符合这个原则的。

我们看，已经上市的多种免疫检查点抑制剂（ICIs），单药治疗的患者，出现严重毒副作用的比例明显比免疫-化疗联合方案的低很多。后者10个患者里可能6~7个都要“半途而废”——最后只能停药，而单药治疗的话可能只有1~2个发生这种情况。

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目前，从免疫单药治疗角度看，中国临床肿瘤学会（CSCO）2021版指南是把PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）作为一线治疗的一级推荐。

其实，另一种PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（T药），不仅单药治疗效果不输K药，在毒性控制上也是“略胜一筹”。

一个简单的对比是：K药让患者的总生存率提高了38%，T药提高了41%，疗效不输K药；相比之下，K药的严重不良反应率是18%~26.6%，T药则只有12.9%。（KEYNOTE-024/042研究，IMpower110研究）

2021年4月29日，T药获得批准，可以一线用于晚期非小细胞肺癌了。这就意味着，原则上，官方承认，T药K药不分伯仲，原则上应该跻身CSCO指南的一级推荐了！

不过，和K药一样，T药的使用也有一个小小的“门槛”，那就是，要有PD-L1的高表达，具体评估参数上，T药和K药又有些微的不同。

K药的作用“靶点”PD-1一般在肿瘤细胞上，所以只看所有肿瘤细胞中PD-L1表达阳性的细胞（TPS）。

T药的作用“靶点”PD-L1主要在肿瘤浸润的淋巴细胞上，所以还可以通过综合评价淋巴细胞的PD-L1表达阳性率（IPS）来进行评估。

不少国产的免疫检查点抑制剂，像卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗，也被写入国内指南了，要怎么去选择呢？

确实，上述三个药物国产药物进入了国内指南，甚至被CSCO指南给出了“一级推荐”的建议。

不过，副作用大，似乎是目前国内免疫治疗逃不开的一个话题。接触的许多肺癌专家，他们在直播当中也普遍反映——必须要清醒认识国产药物副作用问题。

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实际上，国产药物如果单独使用的话，毒性可能并不大，但目前单药的疗效，在肺癌领域还未给出有力的数据保障。

根据现有的临床研究数据，国产免疫药物一般都要联合2种化疗药物来使用，这就让毒性反应变大了，严重不良反应率一般都在60~80%。

不过，“好处”就是，只要能耐受得住，那么抗癌的有效性有大概10%~20%左右的提升！而且不用考虑PD-L1表达水平的高低。（CameL研究，ORIENT-11/12研究，RATIONALE 304研究）

总的来说，我们还是可以对国产药物有更多期待的！