奥西替尼(OSIMERTINIB)可一线维持治疗脑膜转移患者？

脑膜转移瘤（meningeal metastasis）是恶性肿瘤通过血行转移、脑脊液种植播散等途径累及脑膜，或邻近肿瘤直接侵犯脑膜的一种严重疾患，主要包括硬脑膜转移瘤和软脑膜转移瘤两大类。

　　脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的严重并发症之一，生存率很低。NSCLC发生脑膜转移几率为3%~4%，而EGFR突变NSCLC患者发生脑膜转移的几率约为10%。脑膜转移患者的中位总生存期（OS）为3~10个月。目前，脑膜转移患者的治疗选择有限，仍存在未被满足的治疗需求。

　　奥西替尼是第三代EGFR TKI,被证明有较强的血脑屏障穿透力。既往研究显示，经奥西替尼治疗脑膜转移 NSCLC患者的客观缓解率（ORR）约为55%~62%，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月~11.1个月

　　中枢神经系统（CNS）转移具有不同的耐药机制，因此进行颅内活检并检测CNS进展时的获得性耐药机制至关重要。但是由于对CNS病灶进行肿瘤组织基因分型尤其困难，这为耐药机制的探索带来了挑战。既往研究显示，脑脊液（CSF）可能比血浆更敏感，可更有效提示脑膜转移患者的基因表达特征。研究发现，与颅外肿瘤相比，EGFR T790M突变很少在CSF中检测到，而CSF基因分型是否能够预测脑膜转移患者使用EGFR TKI的疗效尚不清楚。

　　2016年6月至2019年10月期间，研究纳入来自广东省肺癌研究所的EGFR突变、伴脑膜转移且每日接受80mg奥西替尼治疗的晚期NSCLC患者。在接受第一剂奥西替尼之前进行CSF和血浆样本基因分型的脑膜转移患者纳入队列1，队列2纳入奥西替尼治疗进展的脑膜转移患者并进行CSF基因分型。研究对CSF ctDNA进行了第二代基因测序。分析了颅内PFS（定义为奥西替尼治疗开始至脑膜转移进展）。研究者将队列2分为两个亚组，“仍T790M突变”定义为奥西替尼治疗之前肿瘤/血浆中以及诊断为脑膜转移时CSF中均检测到T790M突变。“T790M丢失”定义为奥西替尼治疗之前肿瘤/血浆中检测到T790M突变，而诊断为脑膜转移时未检测到T790M突变。

　　45例脑膜转移患者（基线时CSF基因分型可用）接受奥西替尼治疗纳入队列1，35例经奥西替尼治疗进展的脑膜转移患者（耐药时检测CSF基因分型）纳入队列2.

　　队列1和队列2患者的中位年龄分别为54岁和51岁，男性患者分别占40%和46%。队列1中，分别有7例、26例、12例患者接受奥西替尼作为一线治疗、二线治疗、三线及以上治疗。队列2中，仅3例患者使用奥西替尼一线治疗后进展为脑膜转移，32例患者使用奥西替尼二线及以上治疗后进展为脑膜转移。