达沙替尼/施达赛的常见不良反应及处理措施

达沙替尼是一个多激酶抑制剂，抑制包括Bcr/ABL，Src，AXL,VEGFR1/2，c-kit，ephrin，FGFR，PDGFR等激酶。在NSCLC中治疗价值巨大。能不能理解和接受达沙替尼是一把尺，丈量你生命的长度。达沙替尼可称得上神药。

　　第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗，明显提高了CML患者的10年生存率，尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，主要作为伊马替尼治疗失败或不耐受的CML患者的二线治疗。与一代TKI类似，部分患者出现二代TKI不耐受，进而导致TKI治疗CML失败。如何及时妥善处理TKI治疗相关不良反应，减少TKI不耐受的发生对于提高TKI疗效具有重要意义。本文将对二代TKI之一——达沙替尼的不良反应及其应对作一总结。

　　常见的不良反应：

　　达沙替尼常见的不良反应与伊马替尼类似（点击查看伊马替尼不良反应的应对措施），包括血液学以及非血液学不良反应。血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞（ANC）减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。不同的是，肺动脉高压PAH仅见于达沙替尼治疗患者。

　　达沙替尼用法用量：Ph＋慢性期CML的患者推荐起始剂量为100 mg，每日1次。Ph＋加速期CML患者（急变期）、急性淋巴细胞白血病患者推荐起始剂量为70 mg，每日2次，分别于早晚口服。用药持续至疾病进展或不能耐受。

　　不良反应处理：

　　最新版NCCN慢性髓系白血病指南（2017.V2）中，对达沙替尼不良反应的应对建议如下：

　　血液学不良反应：

　　慢性期，嗜中性细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L和/或血小板计数<50×109/L（起始剂量为100mg，每日1次）：暂停用药，直至ANC≥1.0×109/L和血小板≥50×109/L，若在7天内血细胞计数恢复，则以初始剂量重新开始治疗；若ANC再次<0.5×109/L和/或血小板<25×109/L，并超过7天，则暂停用药，直至ANC≥1.0×109/L且血小板计数≥50×109/L，并减量至80 mg，每日1次（第2次事件）重新开始治疗；第3次事件时，减量至50 mg每日1次（新诊断患者）或停药（对先前治疗包括伊马替尼耐药或不耐受的患者）。

　　加速期和急变期，ANC<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L：检查患者是否出现白血病相关的血细胞减少。若血细胞减少与白血病无关，则应暂停用药直至ANC≥1.0×109/L且血小板计数≥20×109/L，并以起始剂量重新开始治疗；若再次出现血细胞减少，重复第一步并减量至100mg，每日1次（第2次事件）或80 mg每日1次（第3次事件）重新开始治疗。

　　顽固的中性粒细胞减少：可选择生长因子与达沙替尼联合应用。

　　3~4级贫血：监测网织红细胞计数、铁蛋白、铁饱和度、B12和叶酸，有必要时纠正营养不良；若患者有症状，则予以输血治疗。

　　非血液学不良反应：

　　总体而言，2级以内非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，暂不停药密切监测；如对具体治疗措施无反应，按4级不良反应处理。3级以上非血液学不良反应可暂时中断治疗，并采取相应的对症治疗措施，恢复至1级或更好，恢复用药，原剂量减量一个等级，可以考虑转换其他TKI。

　　若在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，则必须停止治疗，直至反应好转或恢复。随后，可以根据最初不良反应的严重程度，适当降低剂量，重新开始。

　　少见但严重的不良反应：

　　肺动脉高压（PAH）：达沙替尼可能会增加PAH风险，可发生于开始治疗后的任何时间，包括治疗1年后。暂停用药，PAH可能会恢复。治疗开始前和治疗期间，应评估患者的心肺疾病。

　　特殊干预：

　　体液潴留（胸腔积液、心包积液、水肿和腹水）：利尿，支持治疗。

　　恶心：服药时同时进食，大杯饮水。

　　胸腔/心包积液：利尿，剂量中断。若患者有明显症状，可考虑给予短期的激素治疗（强的松20~50 mg/d治疗3~4天，可能减量至20 mg/d治疗3~4天）；若症状恢复，应减量。

　　皮疹：局部或全身性激素，减量，暂停或中断治疗。