塞利尼索(SELINEXOR/XPOVIO)治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果显著？

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的一种类型，在临床、分子遗传学、免疫表型等方面具有高度异质性。随着近年来精准诊断、分子分型和靶向药物的不断发展，DLBCL的治疗也在不断演进。R-CHOP是一线治疗DLBCL的标准治疗，但仍有40-50%的患者出现难治或复发，如何提高这部分患者的疗效是目前亟待解决的问题。识别预后不良DLBCL患者并给予相应的个体化治疗对提高DLBCL疗效或治愈率至关重要。随着多种新型靶向药物的涌现，进一步推进了DLBCL个体化治疗的进程。其中，核输出蛋白1（XPO-1）抑制剂塞利尼索是首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的单药治疗DLBCL的口服小分子靶向药物，用于治疗既往接受过至少2线的复发难治性DLBCL.

　　XPO1是一种核输出蛋白，负责将生物大分子从细胞核内运出来，在健康细胞中，该过程受到严格调节，以维持细胞生长和凋亡的适当平衡。88%的DLBCL患者高表达XPO1(＞30%)，化疗后复发/难治的患者100%高表达XPO1(其中60%患者XPO1表达＞70%)，而XPO1高表达(＞30%)预示着更低的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。XPO1抑制剂塞利尼索是一种口服选择性核输出蛋白抑制剂，可激活肿瘤抑制蛋白，并阻断可导致化疗耐药的蛋白质的翻译，包括MYC和BCL2等，塞利尼索在多项临床试验中显示出对DLBCL的优异疗效和安全性。

　　SADAL研究为塞利尼索单药治疗既往复发难治性DLBCL患者的国际、多中心、开放性II期临床研究，入组的患者基线情况非常差，50%是Non-GCB亚型，41%是既往接受过≥3线治疗的难治/复发患者，72%患者为末线难治；且入组患者的年龄比较大，有45%的患者≥70岁，结果显示总有效率（ORR）为28%（GCB亚型为34%），完全缓解（CR）率为12%。中位随访11.1个月，中位反应持续时间（DOR）为9.3月（CR为23月），中位OS为9.1月。亚组分析显示既往治疗线数较多的患者仍能获得较好的缓解，既往接受过ASCT治疗的患者临床获益最大，ORR为42.5%；另外，无论年龄是≧65岁或＜65岁的人群，还是不同肾功能的患者，塞利尼索疗效相似，且不良事件发生率类似。基于SADAL研究，2020年6月22日FDA批准塞利尼索用于治疗既往接受过至少2线的复发难治性DLBCL；同时，NCCN指南（Version2.2020）推荐塞利尼索用于DLBCL三线和后续治疗（包括移植和CAR-T治疗后疾病进展的患者）。

　　另外，多项研究对塞利尼索联合免疫化疗进行了探索和尝试。塞利尼索联合R-CHOP方案一线治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期研究获得令人鼓舞的疗效，ORR达100%，CR达90%，安全可耐受。Ⅱ期研究也在进一步探索中。此外，塞利尼索联合ICE治疗R/R侵袭性BCL也看到了一定的疗效，ORR达71%，CR达33%。