瑞戈非尼说明书

【药品名称】

通用名称：瑞戈非尼片

商品名称：Stivarga 拜万戈

英文名称：Regorafenib Tablets

汉语拼音：Ruigefeini Pian

【成份】

主要成份：瑞戈非尼

化学名称：4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一水 合物

分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O

分子量：500.83

【性状】 本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片。

【适应症】

1. 适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF治疗、 抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
2. 既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者。
3. 既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

【规格】40mg

【用法用量】

瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具。

推荐剂量

推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg 瑞戈非尼），每日1次，于每1疗程的前21天口服，28天为1疗程。

服用方法

瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量30%）后随水整片吞服。患者不得在同一天服用两剂药物以弥补（前一天）漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次40mg（1片）的剂量调整。建议每日最低剂量为80mg，每日最高剂量为160mg。

特殊人群

肝损伤患者

在临床研究中，肝功能 Child-Pugh A患者不必调整剂量。由于肝功能 Child-Pugh B患者数据有限，因此不能提供 剂量调整建议。建议对此类患者严密监测总体安全性（见“注意事项”）。

由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能 Child-Pugh C患者进行研究，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。

肾损伤患者

现有临床数据表明，轻度、中度或重度肾损伤患者与肾功能正常患者相比，瑞戈非尼及其代谢产物M-2和M-5的暴 露量相似。轻度、中度或重度肾损伤患者不必调整剂量。见“药代动力学”肾损伤。）

性别

在临床研究中，男性患者与女性患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。无需根据性别调整剂量。

种族差异

在临床研究中，不同种族患者在暴露量或有效性方面无相关差异，无需根据种族调整剂量。

【不良反应】

安全性特征总结

瑞戈非尼的总体安全性特征基于来自4800多名在临床研究中接受治疗的患者的数据，其中包括来自安慰剂对照的 III期临床研究的636名转移性结直肠癌（mCRC）患者，132名胃肠道间质瘤（GIST）患者以及374名肝细胞癌（HCC）患者。

在接受瑞戈非尼治疗的患者中最常见的药物不良反应（≥30%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下 降及进食减少、高血压及感染。

在接受瑞戈非尼治疗的患者中最严重的药物不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染。

瑞戈非尼在上述研究中的安全性与一项在 2872 名标准治疗后发生疾病进展的转移性结直肠癌患者中开展的 IIIb 期 研究的安全性结果一致。

不良反应列表

临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应见表3。根据系统器官分类对这些反应进行了分类，并 采用最合适的MedDRA术语，以描述一种特定的反应及其症状和相关病情。

临床研究中的药物不良反应根据它们的发生率分组。发生率分组根据以下规范定义：非常常见： ≥1/10；常见：≥ 1/100 至 < 1/10；少见：≥ 1/1000至 < 1/1000。

在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列示不良反应。

【禁忌】对活性物质或辅料有超敏反应的患者。

【注意事项】

肝脏毒性

肝功能检查（ALT、AST及胆红素）异常常见于瑞戈非尼治疗组患者。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常（3至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝功能障碍（见“不良反应”）。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞 戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。

建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或有临床指征时监测。

瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1抑制剂（见“药物相互作用”）。Gilbert综合征患者可能出现轻度间接（未结合）高胆红素血症。

观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者（即没有明显的其他原因，如肝后胆汁淤积或疾病进展）， 应采取表2中的剂量改变和监测建议。

瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（见“用法用量”和“药代动力学”）。 由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。

感染

研究表明，瑞戈非尼与感染事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。在出现感染恶化的情况下，应考虑中断瑞戈非尼治疗。

出血

研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的（见“不良反应”）。对患诱发出血疾病的患者，使用抗凝药（如华法林和苯并羟基香豆素）或其他由于伴随用药增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和 凝血参数。开始瑞戈非尼治疗前，肝硬化患者的食管静脉曲张筛查和后续治疗应根据标准治疗实践进行。如果出现需要紧急医学干预的重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。

胃肠道穿孔及瘘管

瑞戈非尼治疗的患者报告出现胃肠道穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。这些事件也是腹腔内恶性肿 瘤患者常见的与疾病有关的并发症。建议对出现胃肠道穿孔或瘘的患者停用瑞戈非尼。

心肌缺血及梗死

研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关（见“不良反应”）。不稳定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗之前3个月内）、近期心肌梗死（开始瑞戈非尼治疗之前6个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2级或以上的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。

有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和（或）梗死的患者，建议中断瑞戈非尼直至恢复。对个例患者潜在获益和风险进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久停用瑞戈非尼。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随有高血压。PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。

动脉高血压

研究表明，瑞戈非尼可导致动脉高血压发生率升高（见“不良反应”）。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同意，应暂时中断治疗和（或）减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。

皮肤毒性

手足皮肤反应（HFSR）或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者HFSR的发生率更高。预防HFSR的措施包 括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域）和保湿霜（随意涂覆）缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减 少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼（见“用法用量”）。

生化及代谢实验室检查异常

研究表明，瑞戈非尼与电解质异常（包括低磷酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症）及代谢异常（包括促甲状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高）的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中 断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗法。如果出现持续或反复的显著异常，应考虑中断给药或降低剂量，或永久性停止瑞戈非尼治疗。

伤口愈合并发症

由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。

关于辅料的重要信息

每160 mg的日剂量含2.427 mmol（或55.8 mg）的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个160mg的日剂量含1.68mg的卵磷脂（来源于大豆）。

对驾驶和使用机器能力的影响

没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。

疾病特异性注意事项 – 肝细胞癌（HCC）

在关键性安慰剂对照 III 期研究中，患者既往接受过索拉非尼治疗。因索拉非尼相关毒性或仅耐受低剂量（每日< 400 mg）而中止索拉非尼治疗的患者的数据不足。尚未确定瑞戈非尼在这些患者中的耐受性

【孕妇及哺乳期妇女用药】

育龄妇女/男性与女性避孕

必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。

育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达8周内确保有效避孕。

妊娠

没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。

根据作用机制，妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性（见“药理毒理”）。

妊娠期间不得使用瑞戈非尼，除非明显必要，并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后，方可使用。

哺乳

目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。

在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生 长和发育（见“药理毒理”）。

瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。

生育力

没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损害男性和女性生育力（见“药理 毒理”）。

【儿童用药】

没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。

尚未确定瑞戈非尼在18岁以下胃肠道间质瘤（GIST）患者中的安全性和有效性。无相关数据。

没有瑞戈非尼用于患肝细胞癌的儿童人群的相关数据。

【老年用药】

在临床研究中，老年患者（年龄在65岁及以上）与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。

【药物过量】

临床研究的瑞戈非尼的最高剂量为每天220 mg。此剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事件、发声困难、腹 泻、粘膜炎症、口干、食欲下降、高血压和疲乏。

瑞戈非尼用药过量没有专门的解毒药。如果出现疑似用药过量，应立即停用瑞戈非尼，由医学专业人士采取最佳支 持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

【贮藏】

密封，在25℃以下保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。瓶盖中有干燥剂，防止误食。请保存在原始包装 中，并拧紧瓶盖，避免受热及潮湿。

打开瓶盖后本品在7周内可保持稳定。此后若有未服用的药片必须丢弃。

【包装】HDPE 瓶包装，28 片/瓶/盒。

【有效期】36个月