帕博西尼联合氟维司群(芙仕得)治疗乳腺癌的耐药性分析

内分泌疗法抑制CDK4 / 6现在已成为晚期雌激素受体阳性乳腺癌的标准治疗方法。临床前已对CDK4 / 6抑制剂的耐药机制进行了描述，临床样品的证据有限。我们在帕博西尼(哌柏西利)加氟维司群与安慰剂加氟维司群的PALOMA-3随机III期临床试验中，对195例患者的循环肿瘤DNA测序进行了基线和治疗结束配对。我们表明，在治疗过程中经常发生克隆进化，反映出先前的内分泌治疗后进展的乳腺癌实质性亚克隆复杂性。

RB1突变仅在帕博西尼加氟维司群中出现，并且在少数患者中出现。PIK3CA中出现了新的驱动程序突变(p = 0.00069)和两臂治疗后的ESR1，尤其是ESR1Y537S(p = 0.0037)。在帕博西尼加上氟维司群的早期进展患者中，驱动基因突变的演变并不常见，但在治疗后期的患者中常见。这些发现为将来对帕波西比加氟维司群的耐药性提供了治疗策略。

选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4和CDK6)抑制剂已成为晚期雌激素受体阳性(ER )，HER2阴性转移性乳腺癌的治疗标准。雌激素和致癌信号传导增加了D型细胞周期蛋白，特别是细胞周期蛋白D1的细胞水平，在INK4A蛋白家族调节的过程中激活了CDK4和CDK6。激活CDK4 / 6磷酸化视网膜母细胞瘤(RB)，反过来部分地激活，其促进了一个正反馈环路，涉及细胞周期蛋白E和CDK2。现在多个III期研究已经证明，CDK4 / 6抑制剂显著延长无进展存活结合内分泌疗法在ER阳性乳腺癌，确定CDK4 / 6-RB轴为中心，以这种亚型的生物学乳腺癌。

如今，CDK4 / 6抑制剂已成为治疗的标准，在临床进展后，确定对治疗的耐药机制并制定治疗策略至关重要。在临床前模型中已经确定了许多对CDK4 / 6抑制的抗性机制：RB1缺失，cyclin E1和cyclin E2扩增和CDK6扩增。临床证据有限，在三例接受CDK4 / 6抑制剂治疗的患者中RB1突变的病例报告，但没有系统的耐药机制评估。RB1突变在原发性乳腺癌中很少见，但这些药物在内分泌预处理和CDK4 / 6抑制剂耐药的乳腺癌中的患病率尚不清楚。功能性RB1突变的丧失可能使肿瘤对随后的基于内分泌的疗法产生抗药性，或者阻止肿瘤CDB4 / 6抑制剂在进展之外继续获益，因此，在规划CDK4 / 6后治疗试验的过程中，确定肿瘤多久获得一次RB1突变很重要。此外，先前的数据表明，常见的基因组畸变，例如PIK3CA突变和ESR1突变，作为CDK4 / 6抑制剂治疗的生物标志物具有有限的价值。

在这里，我们使用来自PALOMA-3研究的成对基线和治疗血浆样品配对的循环肿瘤DNA分析，对CDK4 / 6抑制剂耐药性疾病的遗传异常进行了全面评估。PALOMA-3研究是CDK4 / 6抑制剂在ER ，HER2晚期乳腺癌中的第一个III期试验，该试验将以前接受内分泌治疗的绝经前和绝经后患者随机分配至帕博西尼加氟维司群(P F)或安慰剂加氟维司群(F)，并证明在氟维司群中添加帕博西尼可使中位无进展生存期从4.6个月提高至11.2个月。

通过对该随机研究中的配对样本进行分析，可以剖析哪些基因事件是通过治疗获得的，尤其是联合治疗的哪些组成部分可能会推动突变的选择。仅在帕博西尼加氟维司群组中观察到的获得性突变可能会增强对CDK4 / 6抑制剂的耐药性，而两组中均等频率的获得性突变可能会增强对氟维司特的耐药性，并且通常对内分泌治疗产生耐药性