体细胞突变在小儿急性髓性白血病（pAML）中非常罕见，这表明需要采取替代性的治疗策略来识别出可用于靶向作用的依赖性关系。日前，一篇发表在国际杂志Blood Advances上题为“Defining the Transcriptional Control of Pediatric AML Highlights RARA as a Super-Enhancer Regulated Druggable Dependency”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究揭开了儿童急性髓性白血病（AML）的潜在致命性弱点，或有望帮助开发治疗这种疾病的新型疗法。

 

图片来源：https://ashpublications.org/bloodadvances/article/doi/10.1182/bloodadvances.2020003737/476959/Defining-the-Transcriptional-Control-of-Pediatric

文章中，研究人员首次在AML患儿机体细胞中识别出了特定的超级增强子（SE，super enhancers），即驱动特定基因产物过度产生的DNA区域；这些超级增强子区域与白血病促进基因直接相关，而且与此前公布的成年AML患者机体的超级增强子基本不同；其中一个值得关注的超级增强子还与RARA基因有关，研究人员所研究的儿童AML样本中有64%的样本中都携带RARA超级增强子。

在实验室培养物和动物模型中，携带RARA超级增强子的AML细胞对药物疗法他米巴罗汀（tamibarotene）非常敏感，从而就延长了白血病患者的生存期并能减少其疾病负担；相反，没有携带RARA超级增强子的AML细胞则对他米巴罗汀疗法并不敏感。相关研究结果支持科学家们开展相应的临床试验来评估他米巴罗汀治疗携带高水平RARA的AML患儿的效果。

Joanna Yi教授说道，我们的研究团队一直以来都非常感兴趣寻找药物来高效且低毒治疗AML患儿。我们试图寻找小儿AML发生的分子驱动子，这些驱动因素在白血病细胞中会特异性表达，而在正常细胞中并不会表达；这或许会帮助加速我们开发有效的AML疗法，从而特异性地攻击白血病细胞，同时对机体正常的细胞不产生或较少产生副作用。一般而言，儿科癌症在基因组上是“静悄悄”的，这就意味着，通常很少会有突变的基因与儿童癌症发生相关。此外，已经发现的突变似乎并不容易会受到药物的调节影响。

正如研究人员在其它疾病中发现的那样，功能失调的基因调节子能改变正常基因产物的产生，比如，超级增强子基因调节子就会诱发特定正常蛋白的过剩，这或许就会以一种导致癌症的方式来破坏细胞的功能。研究者Yi及其同事非常激动地发现，在实验室培养的携带RARA超级增强子的患者AML细胞中，他米巴罗汀疗法或能减缓细胞的增殖，并诱导细胞凋亡或促进细胞成熟，相反，不携带RARA超级增强子的细胞则会对他米巴罗汀疗法不敏感。

此外，他米巴罗汀疗法还能延长携带RARA超级增强子的AML动物模型的生存期，但并不会减缓缺少RARA超级增强子的动物模型机体中癌症的生长。本文研究或能作为一定的基础帮助科学家们进行后期深入研究，通过对携带高水平RARA超级增强子的AML患儿进行他米巴罗汀疗法临床试验。

综上，本文研究结果表明，分析染色质的调节机制或能帮助识别出pAML患者机体中新型可药用的依赖性关系，并为在RARA超级增强子高水平的AML患儿中进行他米巴罗汀疗法试验提供一定的依据。