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复发性卵巢癌治疗新靶点——FRα

发布日期:2021-11-06 浏览次数:

复发性卵巢癌治疗新靶点——FRα

卵巢癌是妇科肿瘤中预后较差的肿瘤,由于其发病症状隐匿且进展迅速,死亡率高,中国确诊卵巢癌患者5年生存率不足40%,是卵巢癌治疗所面临的挑战和困境。

临床上通过三段式管理——手术、化疗、维持治疗来共同延长患者生存。近年来,卵巢癌的治疗进展迅速,特别是随着抗血管生成剂的发现和PARP抑制剂的出现。尽管取得了一些进展,但卵巢癌高复发率和低治愈率仍然是一项重大挑战,急需新的治疗方法。近年来出现的一个潜在靶标是叶酸受体α(FRα),其在子宫内膜癌和肺腺癌中都有表达,受到研究者的密切关注。今天笔者为大家介绍一下这个具有潜力的卵巢癌治疗靶点。

FRα是叶酸受体家族的成员,它以高亲和力与叶酸结合,导致它们被内吞摄入细胞内。FRα位于细胞表面,是一种肿瘤细胞特异性高表达的抗原蛋白。FRα在非恶性肿瘤组织中的表达量较低,而在多种实体瘤细胞表面过表达【1】,如卵巢癌(76-89%)、三阴性乳腺癌(35-68%)、子宫内膜癌(20-50%)和肺癌(75-90%)等。而且,FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移,因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性,FRα是肿瘤诊疗潜在有效的靶点。

MORAb-202

MORAb-202 是首个靶向FRα的抗体偶联药物(ADC),由抗FRα的单克隆抗体通过一个能够被酶降解的连接子,与艾日布林偶联而成。艾日布林是一种微管抑制剂,能够通过干扰微管的动态平衡防止细胞分裂,从而起到杀伤癌细胞的作用。

在2021 AACR年会上,研究人员公布了MORAb-202治疗FRα阳性实体瘤患者的I期临床试验结果【2】,在能够接受评估的22例患者中,1例患者获得完全缓解(CR),9例患者获得部分缓解(PR),另有8例患者疾病稳定(SD)。研究同时显示,患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。目前,MORAb-202的I期临床研究和I/II期临床研究分别在日本和美国进行,以进一步评估在 FRα 阳性实体瘤中的作用。

mirvetuximab soravtansine(IMGN853)

IMGN853也是一款靶向FRα的ADC,全球临床已进展到III期。IMGN853治疗FRα阳性、铂耐药卵巢癌III期的FORWARD I临床研究结果已发表在Annals of oncology【3】。研究共纳入366例FRα表达的铂耐药卵巢癌患者,结果显示,IMGN853和化疗方案的无进展生存期(PFS)(HR:0.98,P=0.897)和总生存期(OS)(HR:0.815,P=0.248)无统计学的差异;但在FRα高表达的亚组中,IMGN853组与化疗组相比,客观缓解率(ORR)(24% vs 10%,P=0.014)和PFS(10.1 vs 8.4个月,P<0.001)以及OS(HR:0.62,P=0.033)都有显著的差异。IMGN853对于治疗FRα高表达的卵巢癌患者潜力更大。

STRO-002

STRO-002是一种靶向FRα的ADC,它使用的有效载荷是一种海绵中的天然产物hemiasterlin的衍生物,它不但具有抑制微管的作用,而且可能在细胞死亡之后激发免疫原性反应。

在一项单臂I期临床试验中【4】,入组了39例平均经过6线治疗的卵巢癌患者,最终31例患者接受了疗效评估,结果显示,ORR为32%(10/31),包括1例CR,3例已确认PR,6例未确认PR。23例患者(74%)在第12周取得疾病控制,18例患者(58%)在第16周取得疾病控制。本试验入组患者均已接受过多个药物治疗,治疗选择有限,可见STRO-002是卵巢癌患者一个重要的潜在治疗选择。

晚期卵巢癌是导致妇女因癌症死亡的重要原因之一,而对铂类疗法产生抗性的上皮性卵巢癌占卵巢肿瘤的95%。尽管人们在卵巢癌的维持治疗方面取得了进展,但复发性高级别上皮性卵巢癌患者对新型、耐受性良好的靶向治疗的需求仍未得到满足。肿瘤对铂类疗法产生抗性是成功控制晚期卵巢癌的一个重大挑战。

期待随着抗体偶联药物技术的不断进步,这些靶向FRα的ADC疗法临床研究进展顺利,早日让更多卵巢癌患者有新的治疗选择。

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