阿达格拉西布Adagrasib适用于哪些病症？肺癌与结直肠癌两大适应症及获批历程

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名 Krazati）是全球首款同时拿下非小细胞肺癌、结直肠癌两大实体瘤适应症的 KRAS G12C 靶向药物。

　　该药物的全部获批进程依托于多队列 I/II 期 KRYSTAL-1 临床试验，后续又补充了 III 期确证试验数据完善疗效证据链，先后攻克两大携带 KRAS G12C 突变高发癌种，解决了两类晚期肿瘤后线无靶向药可用的临床困境。第一项获批适应症为 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌，获批时间为 2022 年 12 月 12 日。获批人群限定为既往已经接受过至少一轮全身系统治疗失败的成年患者，用药方式为单药口服。

　　该项适应症的核心支撑数据来自 KRYSTAL-1 研究肺癌队列，116 例经治患者客观缓解率 43%，疾病控制率 80%，针对合并脑转移的特殊人群，药物凭借良好的血脑屏障穿透能力，实现了超过 80% 的颅内病灶控制率。当时 FDA 采用加速批准政策，仅依靠肿瘤客观缓解率与缓解持续时间数据完成审批，同时要求药企后续完成 III 期对照试验验证生存获益。

　　2024 年 ASCO 大会公布的 KRYSTAL-12 研究达到主要研究终点，对比多西他赛化疗显著延长患者无进展生存期，客观缓解率提升三倍以上，顺利完成加速批准的确证性试验要求，巩固了肺癌适应症的长期获批资格。第二项新增适应症为 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性结直肠癌，FDA 在 2024 年 6 月 21 日正式加速批准该适应症，用药方案为阿达格拉西布联合西妥昔单抗，适用人群限定为已经接受氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康三药化疗失败的晚期结直肠癌成人患者。

　　该适应症同样依托 KRYSTAL-1 试验的结直肠癌扩展队列数据，在接受多线化疗失败的 KRAS G12C 突变结直肠癌患者中，双药联合方案客观缓解率达到 34%，肿瘤缓解效果显著优于既往单纯化疗方案。在此之前，全球范围内没有专门针对结直肠癌 KRAS G12C 突变的靶向疗法，后线患者只能选择化疗，整体缓解率不足 10%，中位生存期仅有半年左右，阿达格拉西布联合方案填补了这一治疗空白。

　　FDA 明确标注该适应症仍为加速批准状态，长期正式获批仍需要后续 III 期临床试验确认总生存获益Bristol Myers Squibb。除已经获批的两项正式适应症外，KRYSTAL-1 研究还在探索胰腺癌、胆道肿瘤等其他存在 KRAS G12C 突变的实体瘤，但目前尚未获得监管机构批准。

　　在适用人群筛查方面，两项适应症均强制要求采用 FDA 获批的基因检测试剂盒确认存在 KRAS G12C 突变，无基因突变的患者无法从该药物治疗中获益。从获批时间线梳理，阿达格拉西布先完成非小细胞肺癌单药适应症审批，两年半之后再拿下结直肠癌联合用药适应症，成为当前 KRAS G12C 靶点覆盖癌种最多的靶向药。

　　截至 2026 年，该药物仅在美国正式获批两项适应症，欧盟仅批准非小细胞肺癌适应症，结直肠癌适应症尚未在欧洲递交上市申请，国内暂未递交新药上市申请，仅可通过正规跨境医疗渠道获取药品。两项获批适应症严格区分用药方案，肺癌采用单药治疗，结直肠癌必须联合西妥昔单抗，不能随意互换给药方案，这也是临床试验数据划定的用药边界，临床使用不得随意超方案用药。