阿帕他胺相关研究进展

2021年第36届欧洲泌尿外科协会（EAU）大会于7月8日至12日以线上形式召开，其中，前列腺癌作为全球男性的高发疾病，有约300篇的研究报道。新一代非甾体类AR抑制剂阿帕他胺作为新的研究热点，在近年的国际大会中频频登场，接下来将与大家分享在本次EAU大会中阿帕他胺相关的三项研究结果。

Abstract P0845阿帕他胺TITAN研究最终分析之高低瘤负荷亚组结果[1]

TITAN研究是一项多中心、随机、双盲、对照、前瞻性全球Ⅲ期临床研究，旨在探索阿帕他胺+ADT与安慰剂（PBO）+ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的疗效和安全性。今年5月TITAN研究疗效和安全性的最终分析结果在Journal of Clinical Oncology（JCO）上正式发表。结果显示，在中位随访44个月时，阿帕他胺联合ADT相比于安慰剂降低患者的死亡风险达到35%，排除交叉入组因素的影响后，阿帕他胺可降低mHSPC患者48%的死亡风险[2]。

在这次EAU大会上更新了TITAN研究最终结果中高瘤负荷（HV）以及低瘤负荷（LV）患者接受阿帕他胺治疗的预后情况。

高肿瘤负荷的定义：

1）内脏转移以及≥1处骨转移；

或 2）≥4处骨转移，其中一处在脊柱或骨盆外。

在基线时，高肿瘤负荷的患者占比为63%，低肿瘤负荷为37%（阿帕他胺组：HV n=325，LV n=200；对照组：HV n=335， LV n=192）。

结果显示，阿帕他胺可以显著延长高瘤负荷和低瘤负荷的患者的rPFS。其中，高瘤负荷患者的影像学进展风险相比于安慰剂组降低了48%，低瘤负荷患者的影像学进展风险降低了64%（图1）。

图1 TITAN研究高低瘤亚组rPFS结果

从OS结果来看，高瘤负荷的患者使用阿帕他胺治疗可以降低30%的死亡风险，在排除交叉入组的患者影响之后，这一风险降低可达到39%；低瘤负荷的患者使用阿帕他胺治疗，死亡风险降低达到47%，同样在在排除交叉入组影响之后，获益更加显著，死亡风险降低可达到66%（图2）。

图2 TITAN研究高低瘤亚组OS结果

其他研究终点的结果均显示阿帕他胺相比于安慰剂：

1. 显著延长高瘤负荷以及低瘤负荷患者的至CRPC时间，分别降低60%及77%的进展风险。

2. 显著延长高瘤负荷以及低瘤负荷患者的至PSA进展时间，分别降低68%及85%的进展风险。

3. 从PSA反应结果来看，低瘤负荷患者使用阿帕他胺治疗，PSA ≤ 0.2 ng/mL的比例可以达到83.5%，远高于安慰剂组的43.2%；同样阿帕他胺组的高瘤负荷患者这一比例也远高于安慰剂组（58.2% vs 24.8%）。

以上结果表明，不管mHSPC患者在基线时是高瘤负荷还是低瘤负荷，他们都可以从阿帕他胺的治疗中得到显著的获益。

V41 新辅助阿帕他胺治疗后行机器人前列腺癌根治术的预后结果[3]

NEAR研究是一项探索新辅助阿帕他胺行机器人前列腺癌根治术治疗中危及高危局限性前列腺癌的二期临床试验（NCT03124433），在这次EAU大会上更新了这一研究中患者的预后情况。

研究纳入了25例中危或高危局限性前列腺癌患者，在接受12周的240mg每天的阿帕他胺后行机器人前列腺癌根治术。研究观察终点包括患者报告结局、PSA变化、病理及影像学变化等。

结果显示，在使用新辅助阿帕他胺后，手术切缘阳性率与该中心既往仅进行根治术相比显著降低，只有12%（既往为42.9%）。84%的患者在根治术后PSA最低值达到了小于0.03ng/ml。除此之外，中位失血量为200ml，中位导管留置时间为8天，中位留院时间为2天，这些数据均与既往仅行根治术数据相当。在患者报告结局方面，使用新辅助阿帕他胺的QLQ-C30生活质量评分维持稳定。

以上结果表明，使用新辅助阿帕他胺治疗，在保证患者生活质量的基础上，患者可以得到显著的短期获益，也期待未来的长期获益结果。

Abstract P0437 阿帕他胺和自噬抑制剂在人前列腺癌异种移植小鼠模型中的作用[4]

既往体外试验中发现自噬的上调是前列腺癌细胞在使用阿帕他胺抗肿瘤治疗中存活的机制之一，所以此项研究探索了在体内模型中使用阿帕他胺（APA）单独治疗和与自噬抑制剂ChI联合治疗的自噬反应情况。

研究使用了去势裸鼠，将它们异种移植人前列腺癌细胞后分为四组，分别为对照组，阿帕他胺组（10 mg/kg），自噬抑制剂ChI组（10mg/kg）以及阿帕他胺（10 mg/kg）联合自噬抑制剂ChI（10 mg/kg）组。在培养2周和3周后评估样品的肿瘤重量、大小、组织学分析、免疫印迹（WES）和免疫荧光结果。

结果显示，APA+ChI治疗组的肿瘤重量相比于对照组、APA组和ChI组更低（APA+CHI 203.2，APA 320.4，ChI 337.9，对照组 380.4）。APA+ChI治疗组表现出ATG5、Beclin 1和LC3的表达降低。除此之外，所有样品中均检测到Ki67核染色，但与对照组（100%）相比，APA + Chl（58%）中的染色减少。

以上结果表明，阿帕他胺与自噬抑制剂 Chl 联合使用，可显著增强其抗肿瘤作用，在未来可能为患者提供一种新的联合治疗方法。

启示

1. 阿帕他胺作为新一代非甾体类AR抑制剂，可通过阻断雄激素与AR的结合，可通过阻断雄激素-AR复合物进入细胞核以及阻断AR复合物与DNA的结合三种作用机制抑制雄激素信号通路[6]。继2019年在中国获批NM-CRPC适应症后，在去年获批了mHSPC新适应症，其中，在mHSPC阶段的TITAN研究最近不断有最终分析结果出炉，最终OS的分析结果已经显示出阿帕他胺能够显著降低mHSPC总体患者的死亡风险达48%[2]。

对于mHSPC患者治疗策略的制定，临床医生基于CHAARTED和LATITUDE的研究结果，可能会考虑进行高低瘤或高低危的分层治疗。此次EAU大会的Titan研究高低瘤分层分析却给了我们不一样的思考方向。

首先，对于高瘤负荷的mHSPC患者，由于疾病进展迅速，如果仅使用ADT治疗，既往研究显示患者会在约8个月进展[7]，这也与TITAN研究中对照组患者8.3月进展至CRPC情况一致。所以对于这类患者，临床医生通常会选择以阿帕他胺为代表的新型内分泌进行治疗。

其次，对于低瘤负荷的mHSPC患者，国内专家基于分层治疗理念和既往临床经验，常规会考虑传统CAB治疗，但是2021年EAU指南指出传统CAB相较于单纯ADT的5年生存获益微弱（＜5%）[8]，故现在已不推荐传统CAB作为mHSPC的标准治疗。

结合本次TITAN研究低瘤负荷组数据，阿帕他胺能够为患者带来降低64%的影像学进展风险以及66%的死亡风险的巨大获益，且能够深度降低患者PSA，这一结果提示我们，即使低瘤负荷患者，一线使用阿帕他胺治疗也能带来显著的获益。

2. 局限型前列腺癌患者通常会采取根治性前列腺切除术，对于具有高危特征的患者，术前使用雄激素阻断治疗可能有助于减少肿瘤负荷，增加完全切除的可能性。

既往多采用新辅助ADT治疗，但研究表明，新辅助ADT并不能带来PSA无复发生存以及肿瘤特异性生存的获益[9]，所以EAU指南不推荐术前使用新辅助ADT治疗[8]。但是新辅助治疗的方向一直未被临床医生放弃，ADT联合更强效的新型内分泌治疗可以更大程度地降低雄激素水平，提高抗肿瘤疗效，这也是现在前列腺癌相关的研究热点之一。

2019年EAU大会上NEAR研究的初次结果显示出新辅助阿帕他胺可以显著降低残余肿瘤负荷[10]。本次NEAR研究的最新结果也表明新辅助阿帕他胺有着包括PSA以及降低切缘阳性率的显著短期疗效，那么它是否能够给患者带来持续的长期获益，我们也期待正在进行的三期临床试验PROTEUS研究在未来带来好消息。

3. 新型内分泌治疗联合其他治疗方式治疗前列腺癌一直是现在的研究热点，其中以阿比特龙为首，随着新靶点新药物的不断发现，阿比特龙联合化疗、PARP抑制剂、骨吸收抑制剂等等研究在不断进行，本次报道与阿帕他胺联合使用的自噬抑制剂在既往研究中也发现能够增加阿比特龙的抗肿瘤活性[11]，这意味着新型内分泌治疗联合自噬抑制剂在未来可能会成为前列腺癌治疗新的方向，也期待在未来开展的相关的临床研究的结果。

阿帕他胺在mHSPC以及NM-CRPC阶段带来的显著生存获益已经使其成为了前列腺癌领域的强力武器，随着研究的不断进行，我们也期待阿帕他胺能够在疾病的更早阶段为患者带来获益。最后也希望这一强力武器能够早日进入医保，惠及更多前列腺癌患者。