比较瑞普替尼与舒尼替尼治疗具有KIT外显子 11 + 17/18 突变 的晚期胃肠道间质瘤

体细胞KIT激活突变会导致大多数胃肠道间质瘤 (GIST)。一线伊马替尼最终导致疾病进展，通常是由于KIT二次突变，不同的激酶抑制剂具有不同水平的治疗功效，具体取决于特定的获得性耐药突变。 Ripretinib 是一种广谱开关控制 KIT/PDGFRA 酪氨酸激酶抑制剂，适用于先前接受过三种或多种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期 GIST 患者。二线 INTRIGUE 试验的探索性基线循环肿瘤 DNA 分析确定，先前接受伊马替尼治疗的晚期 GIST 患者含有主要KIT外显子 11 突变和仅限于KIT外显子 17/18 的继发耐药突变，瑞普替尼比舒尼替尼具有更大的临床益处。我们描述了 INSIGHT ( NCT05734105 )的基本原理和设计，这是一项正在进行的 III 期开放标签研究，比较瑞普替尼 (ripretinib) 与舒尼替尼 (sunitinib) 的研究对象，对象是既往接受过伊马替尼 (imatinib) 治疗的晚期 GIST 患者，该患者仅携带通过循环肿瘤 DNA 检测到的KIT外显子 11 + 17/18 突变。

　　一、研究对象纳入标准

　　· 疾病状态：患者需为晚期GIST，且对伊马替尼治疗产生耐药或不耐受。

　　· 基因突变：患者需仅携带通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到的KIT外显子11+17/18突变。

　　· 治疗历史：患者必须之前接受过伊马替尼的治疗。

　　· 其他条件：可能还包括年龄、体能状态（如ECOG评分）、器官功能和骨髓储备等方面的要求，以确保患者能够耐受试验药物。

　　二、关键研究数据

　　1. INTRIGUE研究

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　　研究设计：一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验。

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　　患者纳入：纳入453名患者，其中瑞普替尼组226名，舒尼替尼组227名。这些患者均在一线伊马替尼治疗中出现疾病进展或不耐受。

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　　基因突变亚组：在瑞普替尼组和舒尼替尼组中有163名和164名患者存在KIT外显子11突变。虽然该研究未明确说明所有这些患者都同时携带KIT外显子17/18突变，但它是为了评估在KIT外显子11+17/18突变患者中的疗效而设计的。

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　　主要终点：无进展生存期（PFS）。

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　　关键发现：

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　　· 在KIT外显子11突变的ITT人群中，瑞普替尼组的中位PFS为8.3个月，而舒尼替尼组为7.0个月（HR=0.88, 95%CI=0.66-1.16, P=0.36）。

　　· 在整个ITT人群中，瑞普替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为8.0个月和8.3个月（HR=1.05, 95%CI=0.82-1.33, P=0.72）。

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　　安全性：瑞普替尼组3/4级不良事件发生率低于舒尼替尼组（41.3% vs 65.6%, P<0.0001）。

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　　2. INSIGHT研究

　　· 研究设计：一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在专门评估瑞普替尼与舒尼替尼在携带KIT外显子11+17/18突变的GIST患者中的疗效。

　　· 患者纳入：预计纳入54名患者，这些患者将是在伊马替尼一线治疗中出现进展且同时存在KIT外显子11+17/18突变的GIST患者。

　　· 主要终点：无进展生存期（PFS）。

　　· 次要终点：客观反应率（ORR）和总生存期（OS）。

　　· 治疗方案：患者将随机接受每天150毫克的瑞普替尼或每天50毫克的舒尼替尼治疗。

　　· 当前状态：该研究预计于2023年8月开始，目前尚无详细结果公布。

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　　· 疗效：在INTRIGUE研究中，虽然瑞普替尼在PFS方面并未显著优于舒尼替尼，但在KIT外显子11突变的ITT人群中，瑞普替尼显示出更好的疾病控制趋势，且安全性更佳。

　　· 安全性：瑞普替尼在减少3/4级不良事件方面表现优于舒尼替尼。

　　· 未来展望：INSIGHT研究将为我们提供更直接的数据来比较瑞普替尼与舒尼替尼在携带KIT外显子11+17/18突变的GIST患者中的疗效和安全性。