阿法替尼（吉泰瑞）

阿法替尼（吉泰瑞）是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于治疗特定类型的癌症。阿法替尼（吉泰瑞）通过其特殊的分子结构，能够不可逆地与EGFR结合，长时间地抑制EGFR的活性。这种抑制作用阻断了EGFR信号通路的传导，进而抑制了肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成等关键过程，达到抑制肿瘤生长的目的。

药品称呼

中文名称：阿法替尼

英文名称：afatinib、Xovoltib、Gilotrif、BIBW 2992、Afanix

商品名称：吉泰瑞

全部名称：阿法替尼、吉泰瑞、afatinib、Xovoltib、Gilotrif、BIBW 2992、Afanix

禁忌

本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。

药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）相互作用

根据体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个底物。根据临床数据，与p-gp抑制剂或诱导剂同时用药可能会改变阿法替尼的暴露量。

药物相互作用试验结果证实，只要与本品同时给药或在其后给药，p-gp抑制剂（如利托那韦）可安全地与本品联合使用。

如果在本品之前给药，p-gp强抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮）可能会增加阿法替尼的暴露量，应慎用（见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】）。

p-gp强诱导剂（包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘）可能会减少阿法替尼的暴露量。（见【注意事】和【药代动力学】）。

食物对阿法替尼的影响

本品与高脂餐同服会导致阿法替尼暴露量显著降低，Cmax降低约50%, AUC0-∞降低约39%。本品不应与食物同服（见【用法用量】和【药代动力学】）。

药物过量

1、症状

在I期临床试验中有限的患者中进行研究的本品最高剂量为160mg，每日1次，连续3日和100mg，每日1次，连续2周。该剂量的不良反应主要是皮肤病（皮疹/痤疮）和胃肠道事件（特别是腹泻）。2名各摄入360mg阿法替尼（作为混合服药的一部分）的健康青少年的药物过量相关不良反应是恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受试者都从这些不良事件中恢复。

2、治疗

阿法替尼药物过量没有专门的解毒剂。当怀疑药物过量时，应停止给予本品，并采取支持治疗。

如果有指征，可通过催吐或洗胃来清除未吸收的阿法替尼。

药理毒理

1、药理作用

阿法替尼与EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4（ErbB4）的激酶区域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，导致ErbB信号下调。

在患者达到浓度下阿法替尼抑制自体磷酸化，对部分细胞系的体外增殖表现出抑制作用，这些细胞系表达野生型EGFR、或表达选择性EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变（包括某些表达继发T790M突变的细胞系）。

此外阿法替尼还抑制 HER2过表达细胞系的体外增殖。荷瘤裸鼠给予阿法替尼，肿瘤生长受到抑制，这些肿瘤模型有的过量表达野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M双突变。

2、毒理研究

1）重复给药毒性试验：在经口重复给药毒性试验（大鼠给药达26周，小型猪给药达 52周）中，主要毒性靶器官为皮肤（大鼠真皮变化、上皮萎缩以及毛囊炎）、胃肠道（大鼠和小型猪腹泻、胃糜烂、上皮萎缩）和肾脏（大鼠肾乳头坏死）。上述变化可发生在临床治疗相关暴露量之下、范围内或之上。在两个动物种属中均可见多器官发生药理作用介导的上皮萎缩。

2）遗传毒性：阿法替尼在Ames试验中有1个细菌实验株中出现了反应范围上限的阳性反应；阿法替尼在非细胞毒性浓度下的体外染色体畸变试验、体内骨髓微核试验、体内彗星试验以及MutaTM小鼠经口给药4周的致突变试验中结果均为阴性。

3）生殖毒性：在一项生育力试验中，雌雄大鼠每日经口给予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时的AUC水平）或更高剂量下，精子数减少或无精子的发生率升高，但总体生育力未见影响；一般毒理试验可见睾丸细胞凋亡以及精囊和前列腺萎缩发生率增高，支持上述精子计数降低的结果。

8mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.63倍）剂量组雌性动物的黄体数轻度升高，并伴有因早期吸收而着床后丢失的轻度升高。在一项重复给药4周毒性试验中，各给药组雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢复期结束尚未完全恢复。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔给予阿法替尼5mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.2倍）或更高剂量，可见着床后丢失增加，出现母体毒性的动物中可见妊娠晚期流产。

给药剂量为10mg/kg（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的0.7 倍）时，可见胎仔体重减轻，胎仔短小、内脏和皮肤变异的发生率增加。

大鼠胚胎·胎仔发育毒性试验中，16mg/kg剂量（约为推荐人用剂量每日40mg时AUC的2倍）可见骨骼变异（包括骨化不完全或骨化延迟）和胎仔体重减轻。

大鼠放射性研究结果显示，阿法替尼可进入乳汁，药后1h和6h时，乳汁中的平均浓度大约是相应血浆浓度的80倍和150倍。

4）致癌性：尚未进行致癌性试验。

5）光毒性：体外光毒性检测提示阿法替尼具有光毒性。

作用类别

阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

药代动力学

1、吸收和分布

本品口服给药后大约2-5小时观察到阿法替尼的最大血药浓度(Cmax)。阿法替尼剂量范围从20mg至50mg时，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。

高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50%(Cmax)和39%（AUC0-∞）基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3小时内或之后1小时内进餐时，观察到AUCt,ss“平均降低26%。

因此，在服用本品之前至少3 小时内并且之后至少1小时内不应进食（见【用法用量】和【药物相互作用】）。给予本品之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是92%（校正的AUC(0-∞)几何平均值比值）。

在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是95%。

2、代谢和排泄

阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。

给予15mg阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收85.4%的剂量，尿液中可回收 4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88%。表观终末半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积2.77倍（AUC）和2.11倍(Cmax）。

3、肾功能损害

阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究本品的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量（见“特殊人群的群体药代动力学分析"和【用法用量】）。

4、肝功能损害

阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后，轻度(Child Pugh A级）或中度(Child Pugh B级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的（见“特殊人群的群体药代动力学分析"）。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量（见【用法用量】）。尚未在严重(Child Pugh C级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学（见【注意事项】）。

特殊人群的群体药代动力学分析

在接受阿法替尼单药治疗的927例癌症患者（764例NSCLC)中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何己检测的协变量都无需调整起始剂量。

1、年龄

没有观察到年龄（范围：28-87岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。

2、体重

相对于1例体重62kg（总体患者人群的中位体重）的患者，1例42kg（第2.5百分位数）的患者的血浆暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg（第97.5百分位数）的患者减少22%。

3、性别

女性患者的血浆暴露量(AUCt,ss,已校正体重）比男性患者高15%。

4、种族

亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，927例患者中分别有6例和9例纳入了分析）

5、肾功能损害

随着肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即与CrCL为79mL/min （分析的总体患者人群的中位CrCL）的患者相比，CrCL为60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt,ss)分别增加13%和42%，而CrCL为90或120mL/min的患者的暴露量分别减少6%和20 %。

6、肝功能损害

通过异常肝功能检查结果发现的轻度和中度肝功能损害的患者的阿法替尼暴露量没有任何显著改变。

7、其他患者特征/内在因素

对阿法替尼暴露量有显著影响的其他患者特征/内在因素包括：ECOG功能状态评分、乳酸脱氢酶水平、碱性磷酸酶水平和总蛋白水平。这些协变量的单独影响不具有临床意义。

吸烟史、饮酒或肝转移不会显著影响阿法替尼的药代动力学。

药代动力学相互作用

药物转运蛋白：

一、P-糖蛋白（P-gp）

1、P-糖蛋白抑制剂和诱导剂对阿法替尼的作用

进行了2项试验来评估利托那韦（一种p-gp强抑制剂）对阿法替尼药代动力学的影响。在1项试验中，研究了利托那韦（200mg，每日2次，连续3天）与单次40mg本品同时给药或在其之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度。

与利托那韦同时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是119%(AUC0-∞)和104%(Cmax)，当利托那韦在阿法替尼之后6小时给药时，阿法替尼的相对生物利用度是111%(AUC0-∞)和105%(Cmax)O 在第2项试验中，当利托那韦（200mg，每天2次，连续3天）在单次20mg阿法替尼之前1小时给药时，阿法替尼的暴露量增加48%(AUC0-∞)和39%(Cmax)。

采用利福平（一种p-gp强诱导剂）预先治疗（每日600mg，连续7天）可在40mg 阿法替尼单次给药后将阿法替尼的血浆暴露量降低34%(AUC0-∞)和22%(Cmax)。

2、阿法替尼对P-gp底物的作用

基于体外试验数据，阿法替尼是p-gp的一个中度抑制剂。因此阿法替尼治疗不太可能会引起其他p-gp底物血浆浓度的变化。

二、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）

体外研究显示阿法替尼是转运蛋白BCRP的一个底物和抑制剂。

药物摄取转运系统

体外数据显示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和OCT3转运抑制而引起阿法替尼药物-药物相互作用是不大可能的。

三、药物代谢酶

细胞色素P450（CYP）酶

1、CYP酶诱导剂和抑制剂对阿法替尼的作用

体外数据显示，因伴随用药引起CYP酶抑制或诱导不太可能引起阿法替尼药物-药物相互作用。人体研究发现，酶促代谢反应对阿法替尼代谢的作用可忽略。大约2%的阿法替尼剂量通过FM03代谢，而CYP3A4依赖的N-去甲基化量太低，无法定量检测。

2、阿法替尼对CYP酶的作用

阿法替尼不是CYP酶的抑制剂或诱导剂。因此，本品不太可能会影响其他依赖CYP酶的药物的代谢。

3、UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)

体外数据显示，因UGT1A1抑制引起阿法替尼药物-药物相互作用是不太可能的。

贮藏

不超过25 ℃保存，置于儿童不能触及处。

作用机制

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。

于癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。

审批和使用

基于在临床研究的取得突破性疗效结果，阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局（FDA）优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道，以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局（FDA）核准上市，作为新型一线治疗药物，应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局（TFDA）亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。

德国制药巨头勃林格殷格翰2月27日宣布，公司的第一个非小细胞肺癌药物阿法替尼（Giotrif，中文商品名吉泰瑞）近日获得CFDA颁发的进口药品注册证，用于既往未接受过表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，及含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

主要研究发展

1、肺癌

LUX-Lung临床研究计划，现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划，针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年，LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出，而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。

美国临床肿瘤医学会（ASCO）官方年会发表的数据证明，病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间，其肿瘤才恢复生长，相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人，不到六个月后肿瘤便复发。

经过独立审查的肿瘤评估数据显示，阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月， 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外，接受阿法替尼治疗的病人，接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化，而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。

作为LUX-Lung临床研究计划一部分，现时其有八项研究同时进行中，研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效（包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者）为目标。

2、其他癌症

阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途，现正进行头颈癌等的晚期临床试验。

阿法替尼研究资料总览

研究结果

无恶化存活期 (PFS - 患者存活并且肿瘤没有再重新生长的时间)

LUX-Lung 3(阿法替尼 vs 培美曲塞pemetrexed/顺铂cisplatin ) LUX-Lung 6(阿法替尼 vs 吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin )

根据独立审查，所有出现表皮生长因子受器变种的患者(总数=345)﹕ 11.1个月vs 6.9个月

根据独立审查，所有出现表皮生长因子受器变种的患者﹕11个月vs 5.6个月

根据独立审查，小组群中出现最常见变种的患者(总数=308，即病人总数90%，del19和L858R)﹕13.6个月vs 6.9个月 根据调查员审查，接受“亚法替尼”治疗的患者存活超过一年后，其肿瘤才恢复生长﹔相比之下，接受传统化疗的存活不过半年(无恶化存活期13.7个月vs 5.6个月)

此外，接受“阿法替尼”治疗的患者有47%在疗程一年后仍然活着而并肿瘤无恶化，而接受传统化疗的患者出现同样状况的只有2%。

两个研究一致显示“阿法替尼”延迟肿瘤生长的功效，证明其疗效显著及研究资料可靠。