前沿报道：莫博替尼为这类肺癌患者带来的治疗新策略

EGFR（表皮生长因子受体）对肿瘤患者来说一点儿也不陌生，它是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，尤其在肺腺癌中高达60%。EGFR突变还分为三大常见类别，分别是外显子19缺失、外显子21 L858R点突变和外显子20插入突变，前两者被称为“经典”EGFR激活突变，第三种在EGFR突变的非小细胞肺癌病例中占比相对较小，更常见于女性、亚裔、非吸烟者、年长者以及非小细胞肺腺癌亚型[1]。

 

EGFR外显子20插入突变位置[1]

今天小编重点介绍第三种——外显子20插入突变（EGFR exon 20ins）。虽然这种突变与其他EGFR突变的常见临床特征相似，但治疗上却相差很大。

化疗、免疫治疗、EGFR-TKI

等治疗方案效果受限

在Amivantamab（埃万妥单抗）与Mobocertinib（莫博替尼）获得FDA批准之前，携带EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者最常用的治疗方案为含铂化疗等方案，其次为传统EGFR-TKI和免疫治疗。

化疗及化疗联合方案

是最常用的一线治疗，约占全部治疗手段的60%，获得的总缓解率（ORR）接近20%，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月-5.7个月。

免疫治疗

免疫治疗作为单药一线方案时，ORR仅为9.1%，PFS为3.1个月；作为铂类治疗后的二线治疗时，ORR为5%，PFS为2.2个月。

EGFR-TKI治疗

传统EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）治疗在这类人群中的疗效也不理想，一代/二代EGFR-TKI药物厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼一线治疗20ins阳性晚期非小细胞肺癌的小样本研究显示，中位PFS＜3个月。

大剂量奥希替尼（160mg）ORR为28%，中位PFS为6.8个月，但标准剂量（80mg）未能带来临床缓解。

 

靶向药物成为治疗新策略

基于这类肺癌治疗的巨大挑战，患者生存结局较差，直到两款靶向药物Amivantamab和Mobocertinib先后被美国FDA授予突破性治疗药物资格并获批，为这类肺癌患者带来了针对性的靶向治疗。（本文主要介绍Mobocertinib，下期介绍Amivantamab）

莫博替尼（Mobocertinib）

首个选择性靶向EGFR外显子20插入突变的口服药物

莫博替尼（Mobocertinib，商品名：Exkivity）是通过靶向α-C-螺旋附近的蛋白来获得选择性，通过嘧啶环上的取代来发挥抗肿瘤活性，比野生型EGFR在更低的浓度下不可逆地结合并抑制EGFR外显子20插入突变[2]，而奥希替尼则不能利用该结合位点。

获批情况及适应症

2021年9月15日，美国FDA加速批准莫博替尼上市，用于铂类化疗药在化疗期间或之前疾病进展的表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

目前，莫博替尼已正式获得我国国家药品监督管理局药品审评中心受理，并获准纳入“优先审评”程序，有望成为国内首个获批上市的针对EGFR外显子20插入突变阳性患者治疗的口服靶向药物。

 

莫博替尼的获批基于一项I期和II期临床研究（NCT02716116），与常规治疗相比，临床研究的数据结果非常喜人。

既往接受过含铂化疗的114例患者给予莫博替尼160mg，每日一次；ORR为35%，中位缓解持续时间为17.5个月，部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）患者为78%，中位PFS为7.3个月，中位总生存期（OS）为24个月。

使用方法和剂量

 

• 推荐剂量为160mg，每天口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 不良反应剂量调整

 

首次剂量减少：每天一次口服120mg

第二次剂量减少：每天一次口服80mg

（注：如果漏服超过6小时，则轮空一天，第二天按照预期安排的时间服用下一剂；如果吃完呕吐，不需再服一剂，第二天按照规定服用下一剂。）

不良反应

最常见的不良反应

腹泻、皮疹、贫血、血肌酐升高、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、血淀粉酶升高、脂肪酶升高、疲劳、皮肤干燥、甲沟炎、低钾血症、低镁血症、血小板减少、白细胞减少、肌肉骨骼疼痛等。

严重不良反应

腹泻、呼吸困难、恶心、呕吐、肺炎、发热、急性肾损伤、脱水、胸腔积液和心力衰竭等。

注意事项

1、QTc间期延长和尖端扭转型室速

在开始使用Exkivity之前，评估基线QTc间期和电解质，并纠正钠、钾、钙和镁的异常。治疗期间定期监测QTc和电解质，增加对有QTc延长危险因素的患者的监测频率，例如先天性长 QT 综合征、心脏病或电解质异常的患者。避免使用已知会延长QTc间期的伴随药物。避免同时使用强或中度CYP3A抑制剂。根据QTc延长的严重程度暂停、减少剂量或永久停止使用Exkivity。

2、间质性肺病(ILD)/肺炎

监测患者是否出现新的或恶化的间质性肺病/肺炎的肺部症状。对疑似间质性肺病/肺炎患者立即停止使用Exkivity，如果确认间质性肺病/肺炎则需永久停止使用Exkivity。

3、心脏毒性

Exkivity可引起QTc延长，导致尖端扭转型室速，还可能出现心房颤动(1.6%)、室性心动过速(0.4%)、一度房室传导阻滞(0.4%)、二度房室传导阻滞(0.4%)、左束支传导阻滞(0.4%)、室上性早搏(0.4%)和室性早搏(0.4%)。在基线和治疗期间检测心脏功能，包括左心室射血分数。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停止使用Exkivity。

4、腹泻

腹泻可能导致脱水或电解质失衡，伴或不伴有肾功能损伤。使用期间监测电解质并建议患者在腹泻首次发作时开始使用止泻药，并增加液体和电解质的摄入量。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停止使用Exkivity。

5、胚胎-胎儿毒性

对胎儿有潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用Exkivity期间和最后一次给药后1个月内使用有效的非激素避孕措施。