图卡替尼和Enhertu在HER2+ 乳腺癌如何选择？

1998 年，美国食品和药物管理局 （FDA） 批准了药物曲妥珠单抗（商品名赫赛汀）用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。一夜之间，HER2+转移性乳腺癌变得可以治疗（尽管无法治愈）。随后成功的临床研究导致曲妥珠单抗在乳腺癌早期（手术后）使用曲妥珠单抗来帮助预防复发，以及早期 HER2+ 乳腺癌。同时，FDA批准了其他HER2靶向药物：单克隆抗体p ertuzumab（Perjeta）和抗体偶联药物ado-trastuzumab emtansine（Kadycla），两者都用于早期和转移性乳腺癌。

虽然在早期乳腺癌中使用这些 HER2 靶向药物可以带来更好的结果，但它对晚期转移性癌症患者提出了挑战。将这些疗法用于早期疾病可能意味着如果患者进展为转移性疾病，则以后不能使用它们。即使是以转移性疾病为主要诊断的患者，最终也会超越目前可用的 HER2 靶向治疗。

因此，确实需要对已经接受过现有选择大量治疗的 HER2+ 转移性癌症患者有效的新疗法。对于这些患者，两种药物——图卡替尼和曲妥珠单抗deruxtecan——现在很有希望。

图卡替尼

图卡替尼是一种被称为可逆HER2抑制剂的药物，它能够穿过血脑屏障。在HER2CLIMB临床试验中，图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨的组合 在一组重度治疗的 HER2+ 患者中比对照组患者的曲妥珠单抗和卡培他滨更有效。三联药物组的无进展生存期为33%，对照组为12.3%，总生存期为21.9个月，对照组为17.4个月。

最令人印象深刻的是，图卡替尼对脑转移患者（预后不良的患者群体）显示出疗效;这些患者的1年无进展生存率为24.9%，而对照组为0%。基于这些数据，FDA授予图卡替尼用于HER2+乳腺癌的优先审评，并且很可能在几个月内获得批准。 [20 年 4 月 21 日更新：FDA 现已批准图卡替尼（商品名 Tukysa）用于之前已经接受过至少一种 HER2 靶向治疗的转移性 HER2+ 乳腺癌的人。]曲妥珠单抗deruxtecan（也称为DS-8201）也有望治疗HER2+转移性乳腺癌。它是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和一种称为exatecan（一种拓扑异构酶I抑制剂）的药物的衍生物组成。它于 2019 年 12 月获得 FDA 加速批准，用于治疗既往接受过至少 2 线基于抗 HER2 的转移性癌症治疗方案的 HER2+ 转移性乳腺癌患者。 该批准基于 II期DESTINY-Breast01临床试验的结果，其中曲妥珠单抗deruxtecan诱导的确认客观缓解率（ORR）为60.3%，疾病控制率（DCR）为97.3%，无进展生存期为16.4个月。

有趣的是，曲妥珠单抗deruxtecan在另一个具有高未满足需求的患者群体中显示出疗效，这些患者群体的特征是“HER2低”。大约 40%-50% 的乳腺癌患者的肿瘤 HER2 表达低（定义为 IHC 1+ 或 IHC 2+）。目前的治疗指南认为此类患者为 HER2 阴性。目前可用的 HER2 靶向治疗均未显示出对 HER2 阴性癌症的疗效，因此不推荐使用。然而，在一项针对 54 名接受过广泛预处理的患者（他们的既往治疗中位数为 7.5 次）的研究中，曲妥珠单抗 deruxtecan 的客观缓解率为 37.0%，中位缓解持续时间为 10.4 个月。

总而言之，对于HER2+乳腺癌的管理来说，这是一个非常激动人心的时刻，两种新型HER2靶向药物图卡替尼和曲妥珠单抗deruxtecan的临床数据正在发生变化。这些药物不仅对接受过大量治疗的转移性乳腺癌患者非常有效，而且在需求未得到满足的“特殊”患者群体中也显示出疗效;即脑转移患者和HER2表达中等水平的患者。