索托拉西布与帕尼妥单抗联合应用可延长化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的PFS

在CodeBreaK 300的一项III期研究中，通过盲法独立中心审查（BICR）评估，960 mg或240 mg剂量的索托拉西布加帕尼妥单抗治疗可显著延长无进展生存期（PFS），在具有KRAS G12C突变的化疗难治性转移性癌症（mCRC）患者中，比三氟脲定-替吡拉西或瑞戈非尼的标准护理治疗更有效。两种索托拉西布联合用药的客观疗效均高于标准护理治疗。

与索托拉西-帕尼妥单抗（两种剂量的索托拉西布）相关的不良事件如预期，没有新的安全问题，也很少发生与不良事件相关的停药。意大利米兰IRCCS国家肿瘤基金会的Filippo Pietrantonio博士在马德里举行的ESMO 2023大会上报告了这一发现，美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城癌症综合中心的Marwan G.Fakih教授和研究同事于10月22日在NEJM上同时发表了这一研究结果。

作者在背景中解释说，KRAS G12C是一种驱动突变，发生在大约3-4%的mCRC患者中，可能与不良预后有关。对于初次治疗难治性疾病的患者，标准的晚期治疗，三氟吡啶-替吡拉西或瑞戈非尼，显示出有限的疗效，客观反应为1-2%；中位PFS≤2.0个月，但与副作用有关。目前，没有由阳性选择生物标志物驱动的靶向疗法被批准专门用于治疗KRAS突变mCRC患者。

单独的KRAS G12C抑制在mCRC患者中显示出有限的活性。治疗诱导的对KRAS G12C抑制的选择性耐药性主要通过EGFR途径的上游再激活发展，并得到临床前模型中伴随的KRAS G12C和EGFR抑制的协同活性的支持。

CodeBreaK 101是最近一项涉及具有突变KRAS G12C的化疗难治性mCRC患者的单组Ib期研究，在该研究中，索托拉西布帕尼妥单抗的确认应答率为30%，而单独使用索托拉西布的应答率为9.7%。索托拉西的推荐2期剂量为960 mg，每日一次。由于索托拉西的非线性药代动力学特性，正在测试较低剂量，即240 mg每日一次。

在一项国际III期、多中心、开放标签、随机研究中，Code BreaK 300研究人员将具有突变KRAS G12C的化疗难治性mCRC患者分配给索托拉西布，剂量为960 mg，每日一次，加帕尼妥单抗（53名患者），索托拉西布，剂量240 mg，或研究者选择三氟吡啶-替吡拉西或瑞戈非尼（标准护理治疗；54名患者）。主要终点是根据RECIST 1.1版由BICR评估的PFS。主要次要终点是总生存期（OS）和客观反应。

中位随访7.8个月（范围为0.1至13.9）后，960 mg索托拉西-帕尼图单抗组和240 mg索托西布-帕尼图单抗组的中位PFS分别为5.6个月（95%置信区间[CI]4.2至6.3）和3.9个月（95%CI 3.7至5.8），而标准护理组为2.2个月（95%CI 1.9至3.9）。与标准护理组相比，960 mg索托拉西-帕尼图单抗组的疾病进展或死亡风险比（HR）为0.49（95%CI 0.30至0.80；p=0.006），240 mg索托西布-帕尼图单抗组的HR为0.58（95%CI 0.36至0.93；p=0.03）。

作者评论说，这项研究的一个局限性是，它既没有设计也没有动力检测OS组之间的显著差异。OS数据正在成熟，需要更长的随访时间来确定治疗对该终点的影响。960 mg索托拉西布-帕尼图单抗、240 mg索托西布-帕尼图单抗和标准护理组的客观缓解率分别为26.4%（95%CI 15.3至40.3）、5.7%（95%CI 1.2至15.7）和0%（95%CI 0.0至6.6）。

尽管这项研究无法将两组索托拉西巴-帕尼图单抗相互比较，但就所有疗效终点而言，960 mg索托拉西布剂量似乎比240 mg剂量产生了更具临床意义的益处，没有额外的副作用。考虑到在晚期治疗的背景下，更大的潜力可以缓解与高转移性疾病负担相关的肿瘤相关症状，960 mg索托拉西巴-帕尼图单抗组中有反应的患者比例尤其显著。这些观察结果支持960 mg剂量作为两组中更有利的方案。

较低的索托拉西布剂量是否与原发性和继发性耐药性的不同机制有关，仍有待于该研究的转化分析进行研究。潜在的耐药性机制是未来研究的重点，KRAS G12C扩增和继发性KRAS突变已经被确定。

3级或更高级别的治疗相关不良事件分别发生在35.8%、30.2%和43.1%的患者中。皮肤相关副作用和低镁血症是索托拉西布帕尼妥单抗观察到的最常见的不良事件。该研究方案强烈建议对皮肤相关副作用进行预防性治疗，索托拉西-帕尼妥单抗的治疗似乎不会加剧这些副作用的发生率，超过单独帕尼妥单抗的预期。

作者评论说，这些发现在mCRC患者KRAS G12C突变相关的不良生存结果的背景下是重要的。KRAS G12C和EGFR双重阻断目前也在一项随机KRYSTAL-10研究的早期治疗中进行研究。