Adagrasib（MRTX849）治疗结直肠癌如何？

KRAS是人类恶性肿瘤中最常见的突变癌基因，在大约五分之二的结直肠癌（CRC）中观察到。十年前，KRAS突变在历史上被认为是“不可成药的”，并且与对EGFR靶向治疗的耐药性有关。成功发现等位基因特异性共价KRASG12C抑制剂最近在KRAS靶向治疗方面取得了显着突破，并加速了针对其他KRAS突变体的药物的发现，如G12D和G12V。Sotorasib和Adagrasib目前正在改变携带KRAS的转移性CRC患者的治疗模式G12C突变。那么Adagrasib治疗结直肠癌如何？

Adagrasib作用机制

通过优化抑制KRASG12C的候选化合物的结构，研究人员确定MRTX849是另一种强效、选择性、口服生物可利用和不可逆的共价抑制剂，与KRASG12CGDP结合的非活性形式结合。在携带H358异种移植物的小鼠中，MRTX849治疗显示出KRAS的剂量依赖性修饰、KRAS途径的抑制和抗肿瘤活性。

此外，在26个人KRASG12C突变细胞系衍生的异种移植物或患者衍生的异种移植模型中，包括肺、结肠癌、胰腺、宫颈和食管癌症，MRTX849在大多数模型中以预计达到最大靶向抑制的剂量治疗3周后，在65%的模型中引起超过30%的体积收缩，表明MRTX849通过KRASG12C依赖性机制具有广泛的抗肿瘤功效。RNA测序分析表明，不是个体遗传改变，如KRAS突变等位基因频率、TP53、STK11或CDKN 2A，而是RTKs和早期细胞周期转换调节因子的基线表达可能预测MRTX849的抗肿瘤反应。

Adagrasib效果

与临床前结果一致，阿达格拉西布（MRTX849）在一项多短I/IB期研究（KRYSTAL-1）中对携带KRASG12C突变的晚期实体瘤表现出良好的耐受性和优异的抗肿瘤活性。在剂量递增队列中，4名CRC入选。其中，2名患者接受了600 mg每日两次的剂量，其中一名患者获得了确认的部分缓解，缓解持续时间（DOR）为4.2个月。2名患者的PFS持续时间分别为3.3和5.5个月，OS持续时间分别是9.5和10.5个月。

基于这些令人鼓舞的结果，研究人员正在开发进一步的临床试验。初步结果报告了在KRASG12C突变型CRC的重度预处理患者中具有良好的临床活性。截至2022年6月16日，44名患者接受了阿达格拉西布单一疗法，32名患者接受阿达格拉西布治疗 + 西妥昔单抗。在中位随访20.1个月的单药治疗队列中，43名患者的临床活动可评估。客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为86%。DOR中位数为4.3个月，PFS中位数为5.6个月。

在联合治疗组中，ORR为46%（13/28），DCR为100%（28/28）。DOR中位数为7.6个月，PFS中位数为6.9个月。另一项评估阿达格拉西布疗效的多中心、开放标签、随机3期研究 + 在既往接受过KRASG12C突变治疗的晚期CRC患者中，西妥昔单抗与化疗的比较目前正在进行中。