伊布替尼可以一线治疗不同类型慢性淋巴细胞白血病？

以BTK抑制剂为代表的靶向药物问世，使慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗策略产生了划时代变革，开启了CLL的“无化疗”时代。随着新药的不断开发，CLL患者总体生存期显着提升，长期缓解已成为目前CLL的基本治疗要求。在新的治疗格局下，TP53突变、IGHV未突变等高危患者的预后也已得到显着改善，而新的更高要求的挑战亦随之而来，如何预测CLL患者长程治疗下能否持续获益，如何制定个体化治疗策略能够最大化患者获益等，仍待深入探讨与研究。

　　CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统中，TP53突变、IGHV未突变是影响预后的重要因素。在2021年ASH会议中，报道了伊布替尼治疗下标准预后模型对初治老年CLL患者预后评估的可行性。研究结果表明，伊布替尼一线治疗能够克服TP53突变、IGHV未突变等高危因素，显着改善 TP53 异常的CLL患者治疗结局，与无异常患者达到相同的PFS水平。换言之，一线使用伊布替尼治疗，即使经CLL-IPI评估为高风险患者，仍可实现理想的PFS获益。因此CLL4和CLL-IPI评分在一线接受伊布替尼治疗时已不能有效预测不同风险患者的疗效差异。

　　现有风险分层评分系统，CLL-IPI评分系统与CLL-4评分系统依然能够较好地预测免疫化疗后患者的治疗获益情况。Alliance研究中评估了CLL-IPI与CLL-4评分系统对于伊布替尼和BR两种治疗方案的疗效预测效价如何。根据2021年ASH大会中报道的4年更新随访数据显示，CLL-IPI划分的不同风险分层的患者，使用伊布替尼治疗的生存获益曲线相互重叠，PFS水平均优且无明显差异。CLL4评分系统似乎对伊布替尼一线治疗的疗效评测优于CLL-IPI,但目前不同风险组患者获益同样尚未达到显着的统计学差异。

　　TP53异常、IGHV未突变在一线使用伊布替尼治疗下不再具有预测性，但对于一些靶向治疗的疗效预测仍具有参考价值，比如使用维奈克拉联合奥妥珠单抗的有限疗程治疗CLL患者时，伴TP53异常或IGHV未突变的高危CLL患者疗效仍劣于其他低危患者。

　　从RESONATE - 2研究随访7年的最新数据来看，接受苯丁酸氮芥化疗的患者，不同IGHV突变状态有着巨大的生存差异，而伊布替尼的PFS获益和患者的IGHV突变状态无关，这一结论在Alliance研究与FLAIR研究也得到了证实。提示在CLL一线治疗中应用伊布替尼时，IGHV突变状态便不再具有预测性。同样，许多研究也证实当患者接受伊布替尼作为一线治疗时，是否合并del(17p)和TP53突变对于疗效影响不大。四项研究的荟萃分析中，伊布替尼一线治疗TP53突变CLL患者的4年PFS率为79%，OS率为88%；在2021年ASH会议中来自美国MD安德森肿瘤中心的学者得到了同样的结果：伊布替尼一线治疗合并del(17p)/TP53突变的CLL患者，4年PFS率为73%，4年OS率为84%，并且均和RESONATE-2研究结果相一致。以上多项研究数据证实了伊布替尼克服del(17p-)/TP53突变的高危因素，有效改善患者预后，实现了长期PFS获益。Alliance研究中还提示了一点，对于伴越多复杂核型的患者，生存预后越差，提示复杂核型可能对于使用BTK抑制剂的疗效有一定预测作用，复杂核型较少的患者PFS水平更高。