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奥沙替尼/奥希替尼(AZD9291)耐药突变的类型有哪些?

发布日期:2022-01-25 浏览次数:

奥沙替尼耐药突变的类型

 

 

  一、T790M和C797S

 

 

  ①体外实验发现,C797S突变分三种情况。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上,即反式模式,则可以使用一代和三代药物联合使用方式。过去几年已经有很多中国EGFR突变肺癌患者证实这一方案疗效良好。然而由于肿瘤的异质性,并非所有的T790M/C797S反式突变患者应用该方案都是有效的。

 

 

  ②但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上,也就是顺式模式,则对所有EGFR TKI耐药。

 

 

  ④还有一种情况是19外显子缺失的情况下,直接出现了C797S,那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。

 

 

  ⑥病灶内同时存在T790M/C797S反式突变和顺式突变

 

 

  奥希替尼治疗EGFR-T790M阳性非小细胞肺癌,耐药时出现C797S阳性的比例约为21%,绝大多数C797S阳性患者,T790M仍保持阳性,而且T790M/C797S反式突变只占10%

 

奥沙替尼/奥希替尼(AZD9291)耐药突变的类型有哪些?奥沙替尼

 

  二:EGFR L792突变:

 

 

  包括L792F,L792H,L792V,L792P,L792R和L792Y等。EGFR L792突变在T790M阳性肺癌患者约占1.2%。EGFRL792突变极少单独存在,多与T790M成三联顺式突变,如Del19/T790M/L792X,L858R/T790M/L792X等,还可能与C797S和G796X突变共存,但不会形成顺式,而是反式。

 

 

  L792突变对奥沙替尼抑制能力的影响弱C797S突变。

 

 

  对于L858R/T790M/L792X,Stephen R. Fairclough等的一项体外研究显示,奥希替尼加倍剂量(160mg以上)策略可能有效;一项体外研究显示,联合爱必妥可增加奥希替尼的抑制活性,但奥希替尼需要高剂量,而化疗药物对L792突变有效。对于Del 19/T790M/L792X突变,布格替尼联合爱必妥方案可能会有效,但需要数据证实。

 

 

  三、EGFR G796突变:

 

 

  EGFR基因第20号外显子上796位密码子可能会发生错义突变,包括G796A,G796C,G796D,G796R和G796S等。EGFR G796突变在未经治疗的非小细胞肺癌中罕见,文献中有几例报道,单独或与其它EGFR突变共存。同时它在第1-3代EGFR靶向药治疗过程中也均有发现。EGFR G796突变既是原发性驱动基因,又是继发性耐药突变。

 

 

  奥沙替尼耐药患者中,G796突变一般与T790M形成三联顺式突变,比如Del 19/T790M/ G796X,L858R/T790M/ G796X等,多数与C797S和或L792X突变共存,但不会形成顺式,而是各自成反式存在。

 

 

  体外研究显示,G796X突变的肿瘤细胞增殖速度远慢于L792X突变和T790M突变细胞。G796X突变对奥沙替尼抑制能力的影响弱于C797S突变,而强于L792X突变,奥希替尼加量策略无效,首选治疗方案是化疗。

 

 

 

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