靶向“新星”冉冉升起！挑战TP53的抗癌药Adavosertib临床数据公布！

2021年12月17日，《OncLive》医学在线期刊公布了II期FOCUS4-C试验的研究结果，评估了Adavosertib在新诊断的伴有TP53和RAS双突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。

WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂，其合成致死搭档是TP53。抑癌基因TP53 翻译的p53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子，该基因在多种恶性肿瘤中发生突变。

图注：人类p53家族基因结构示意图

Adavosertib（AZD1775）是首个WEE1激酶的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

通用名：Adavosertib

研发代号：AZD1775

靶点：TP53

厂家：阿斯利康

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

临床数据

从2017年4月11日至2021年3月18日，共有817例患者参与FOCUS4-C试验。在这些患者中，34%（n=247）的患者证实有RAS和TP53突变。来自25家英国医院的69例患者进行随机化分配，其中，Adavosertib组有44例，主动监测（AM）组有25例。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。

在意向治疗（ITT）人群（n=69）中，接受Adavosertib的患者平均年龄为59.2岁；接受主动监测（AM）的患者平均年龄为61.9岁。

原发性肿瘤多位于直肠。在Adavosertib组，原发肿瘤的状态包括切除的原发肿瘤（52%），未切除的原发性肿瘤（43%），未切除局部复发（5%）。在主动监测组，肿瘤状态分别为切除的原发肿瘤（36%）、未切除的原发性肿瘤（64%）。

此外，大多数患者有2个或更多的转移部位，并且在一线治疗结束时有部分反应。

在主要符合方案分析（PPA）的患者（n=64）中，Adavosertib组 VS 主动监测（AM）组的中位无进展生存期（PFS）为3.61个月 VS 1.87个月，具有统计学意义。

在意向治疗（ITT）患者（n=69）中，与主动监测组相比，Adavosertib组的患者具有PFS优势；Adavosertib组 VS 主动监测组的中位总生存期（OS）为14.0个月 VS 12.8 个月，没有显著的生存期益处。

此外，Adavosertib组 VS 主动监测组的疾病控制率（DCR）为47% VS 28%。

 

图注：Adavosertib治疗结直肠癌患者的临床数据

在预先指定的亚组中探讨了Adavosertib与主动监测对PFS和OS的影响。最显著的差异是原发肿瘤的位置（PTL）：

对于右侧结直肠癌患者，并不能从Adavosertib中获益，两组的PFS为1.87个月 VS 1.91个月，中位OS为6.5个月 VS 15.5个月；在试验期间报告至少一次疾病稳定或反应的比率为38% VS 42%。

对于左侧结直肠癌患者，与主动监测组相比，Adavosertib组能改善患者的PFS（3.61个月 VS 1.87个月），且两组的中位OS为14.1个月 VS 11.3个月；在试验期间报告至少一次疾病稳定或反应的比率为53% VS 19%。

RAS/TP53突变患者不同于单独突变（RAS或TP53），其预后比单独突变中的任何一个都差，中位OS为14.9个月，这表明RAS/TP53突变群体是预后差的亚组。

在该试验中，还观察到具有KRAS密码子 12/13 突变的患者从Adavosertib 中获得显著益处（P=0.014），而在其他密码子的KRAS突变或NRAS突变的患者中没有观察到具有统计学意义的益处。TP53突变的亚型或PIK3CA突变的共同发生不影响结果。

此外，在给药方面，250 mg Adavosertib的中位PFS为2.2个月，而300mg剂量的中位PFS为3.7个月；然而，差异不具有统计学意义（P= .48）。

在安全性方面，该试验显示在接受Adavosertib治疗的患者中通常具有良好的耐受性。最常报告的≥3级的不良反应包括：疲劳（11%）、腹泻（9%）、恶心（5%）、呕吐（2%）。

结论

在该试验中，与AM相比，Adavosertib在RAS/TP53突变的转移性结直肠癌患者中显示出有希望的活性。鉴于在随机对照试验中这种明确的疗效证明和可接受的毒性特征，Adavosertib未来的临床开发是有必要的，特别是因为它可能代表着未来在这个庞大的未满足需求的人群中的治疗机会。