一站式解析奥希耐药谜团 | TKI三代耐药后三大解决方案，速来围观！
发布日期：2021-12-12 浏览次数：次
对于肺癌患者，EGFR突变肯定不陌生。作为肺癌“黄金”靶点，EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上，早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药！尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，但最终都不可避免地会出现耐药的问题。
最近，在《CLINICIAL CARE OPIONS》上就发表了相关论述报告，详细解读了奥希的耐药机制及解决办法！
早在2018年4月份，在一项FLAURA研究中，奥希替尼对比其他一线TKI治疗药物在EGFR突变患者中疗效的实验中，奥希替尼展现出色的疗效，显著延长了患者的生存期！
尽管奥希替尼疗效强悍，但也避无可避的面临耐药问题！目前，除去病理学转化因素以及不可知因素外，人们将奥希替尼的获得性耐药大致可分为两大类：1、EGFR依赖性耐药；2、非EGFR依赖性耐药机制。而一线用药奥希替尼与后线用药的耐药机制也有很明显区别！
其中在EGFR依赖性耐药途径中EGFR amp、EGFR SV768IL等是二线奥希替尼耐药的主要机制；而EGFR amp、EGFR G724S等是一线奥希替尼的主要耐药机制，相比一线奥希替尼的耐药途径，二线拥有以HER2 mut*、ALK fusion*等为特点的耐药机制。
在EGFR依赖性耐药途径中
1、一代和二代EGFR-TKI耐药通常是由获得性EGFR T790M突变引起的！EGFR T790M 是对早期 EGFR TKI 耐药的最常见机制！后线使用奥希替尼是1/2代EGFR-TKI耐药的后续标准治疗方案。而对于一线使用奥希替尼的患者来说在大多数情况下，后续治疗都是全身系统治疗。
2、而一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。C797S单发突变，这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。
顺式突变：EGFR C797S 突变与T790M 突变主要呈顺式构型（即位于
同一条染色体上），占 85%．对目前获批的 EGFR-TKIs 单药或联合治疗均耐药；反式突变：即位于不同染色体上。肿瘤细胞对奥希替尼耐药，但对第一代 FGFR TKI和奥希替尼联合治疗敏感。
3、L718X 或 G724X 等对奥希替尼的获得性耐药性，可用回1/2代EGFR靶向药。除了此以外还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药！
非EGFR依赖性耐药机制
1、ALK-TKI的耐药机制，通常有5%的晚期NSCLC患者会更容易发生在ALK fusion* 而产生耐药，对于这种脱靶通路激活所致耐药可进行靶向治疗，一项III期CROWN试验就证明，劳拉替尼在既往未接受过全身治疗的ALK重排NSCLC患者中疗效优于克唑替尼！
2、MET的耐药机制，患者获得性MET突变耐药机制主要分为两大类：MET 14 号外显子跳跃突变、MET amp。且在一线治疗中，主要为MET amp突变形式，大约占比7%，而二线或可能为MET 14 号外显子跳跃突变型。对于 MET 继发扩增引起 EGFR-TKI 耐药患者，EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂（尤其是高度选择性 MET-TKI）初步已见成效
3、其他耐药机制不太常见，包括上皮-间质转化；SCLC转化；KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、CTNNB1或KIT的突变；以及转向EGFR依赖性信号传导等等。
晚期 EGFR 突变 NSCLC 的最佳治疗顺序
FDA推荐在1/2代EGFR靶向药治疗后，若伴随T790M的突变，则后线使用奥希替尼或一线直接使用奥希替尼或厄洛替尼 雷莫芦单抗一线治疗晚期EGFR 突变 NSCLC；后线若基因标志物为阳性则相对应针对解决，若基因标志物为阴性则以化疗为标准治疗！
那些EGFR TKI治疗进展后的精彩在线研究！
曲妥珠单抗序贯用药，ORR可达39%
抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan序贯EGFR TKI，对耐药多种机制均有活性，试验共入组了51人，ORR可达39%！
奥希替尼 MET 抑制剂，
克服三代 EGFR TKI耐药
这项Ib 期 TATTON的研究实验：奥希替尼 Savolitinib 旨在评估正在进行II 期研究，ORR可达到21%，mPFS达5.4个月，疗效喜人！
目前研究还包括 tepotinib (NCT03940703 [INSIGHT 2]) 和 savolitinib (NCT03778229 [SAVANNAH]；NCT03944772 [ORCHARD])等等！
Amivantamab ± Lazertinib疗效喜人
在CHRYSALIS-2实验中，Amivantamab ± Lazertinib，用于治疗具有 EGFR TKI 耐药性的晚期NSCLC患者，实验共纳入29 名患者，且患者均已接受 2/3 线治疗，包括奥希替尼和铂类化疗。结果显示，其ORR可达41%！
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