终于等到你，首款KRAS基因靶向药物AMG510获批上市

肺癌中的KRAS基因突变被称为“最难对付的突变”，一直没有靶向药可用，化疗效果也较差。KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%，其中G12C位点的突变在非小细胞肺癌里占比13%。

多年来，研发针对 KRAS 基因突变的靶向药物迫在眉睫。终于，我们等来了第一缕曙光。

2021年5月28日，美国FDA批准了针对KRAS基因突变的首款靶向药物Lumakras（Sotorasib），代号为AMG510，中文名索托拉西布。

图1.美国FDA批准sotorasib（AMG510）获批上市

AMG510获批的适应症：至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌。

CodeBreak 100临床试验，证实AMG510疗效

在一项CodeBreak 100的II期临床试验中，纳入了124名存在KRAS基因G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些患者在经过至少一次系统治疗后病情进展，于是入组开始使用AMG510，使用剂量为960毫克。

图2.AMG510治疗非小细胞肺癌的疗效数据

公布的疗效数据如下：

36%的患者肿瘤病灶显著缩小，达到了临床部分缓解；58%的患者治疗应答时间超过了6个月。达到临床部分缓解的患者，中位无进展生存期为10.9个月。病情稳定的患者中位无进展生存期也达到了4个月。

基于以上较佳的疗效数据，美国FDA加速批准了AMG510上市，同时批准的还有KRAS基因G12C位点的检测试剂盒。如果患者在血液样本里未能检测到KRAS的突变，那么推荐使用穿刺的组织样本进行检测。

2021年ASCO亚组分析，各组患者都能受益

在2021年的ASCO大会上，有一项关于AMG510的研究结果被公布。研究对该药的疗效，以及患者的基因突变情况做了分析，以此判断基因突变频率是否会影响药物的疗效。

患者使用AMG510进行治疗期间，会使用第二代基因测序技术对KRAS基因G12C位点的突变进行分析，包含基因突变频率MAF（有时候也称之为丰度）、肿瘤突变负荷TMB等。

图3.AMG510治疗KRAS突变肺癌亚组的治疗应答率

如上图所示，任何亚组，都能在使用AMG510治疗期间获得不错的治疗应答率。TP53基因和STK11基因的共同突变，不影响患者从AMG510的治疗中获益。肿瘤突变负荷TMB也与治疗的应答率关系不大，KRAS基因的G12C位点的突变频率（MAF）也与治疗的应答率无关。

美国FDA批准的药物使用剂量为960毫克，并要求该药上市后进行临床试验，验证是否较低剂量的AMG510也有相应的治疗效果。

用药有什么注意事项？

AMG510所带来的不良反应主要是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。

美国FDA还给出了相应的用药指导建议：

1. 如果患者出现间质性肺炎症状需要立即停药，如果确诊为间质性肺炎则永久停药。

2. 在使用该药之前需要进行肝功能测试，出现肝损伤需要停止使用该药。

3. 使用该药期间不能使用减酸剂，以及影响肝脏药物代谢的相关药物，也就是尽量不要吃中药。

期待AMG510与多种药物的强强组合

KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，且突变的概率比较高。AMG510这款靶向药物获批上市，打破了多年来KRAS基因突变无靶向的魔咒，为抗击肿瘤带来更多的可能性。

在未来的治疗中，AMG510很可能会与多种药物进行组合。比如与化疗或免疫治疗的间隔穿插治疗，或者是用于肺癌的辅助治疗和新辅助治疗。患者的生存获益将得到大幅度改善。

从无到有，过程是艰难的。但我们相信，未来一定会有更多合适的药物出现。癌度陪同大家一起渡过劫难，迎接明天。