LONSURF TAS-102 获批治疗结直肠癌 胃癌 TAS-102说明书 购买渠道

商品名：LONSURF

 

通用名：Trifluridine and Tipiracil（曲氟尿苷和替匹嘧啶）

 

代号：TAS-102

 

厂家：Taiho Oncology

 

美国首次获批：2015年9月

 

中国首次获批：2019年9月

 

获批适应证：结直肠癌、胃癌

 

规格：15mg/6.14mg*40    20mg/8.19mg*60

 

结直肠癌推荐剂量：35mg/m2每次，每28天的第1天至第5天、第8天至第12天，每日两次，随餐服用。

 

2019年8月29日，日本大鹏药品工业株式会社研发生产的新型口服细胞毒抗肿瘤药物曲氟尿苷替匹嘧啶片（全球研发代号：TAS-102，全球简称：FTD/TPI）获得国家药品监督管理局批准正式在我国上市，适用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

 

TAS-102是由两种化合物FTD（三氟尿苷）和TPI（盐酸替匹嘧啶）组合而成的化疗药物，他们分工明确。FTD是武器，它能紧紧抱住肿瘤细胞中最重要的DNA，让肿瘤细胞没办法正常生长繁殖。TPI是FTD的盾牌，它能保护FTD不被机体降解，保证有足够量的FTD消灭肿瘤细胞。

 



TAS-102此次获批是基于Ⅲ期临床试验TERRA研究结果，TERRA研究是由我国研究者李进教授牵头，在中国、韩国和泰国的30个中心开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究。研究全文于2018年2月发表于美国《临床肿瘤学杂志》。

 

TERRA研究共纳入406例既往至少接受过二线以上的标准化疗方案治疗后的mCRC患者，其中治疗组271例，安慰剂组135例。研究结果显示TAS-102显著延长了患者总生存期（OS，7.8个月对7.1个月）和无进展生存期（PFS，2.0个月对1.8个月）；同时，TAS-102的不良反应主要以骨髓抑制为主，手足综合征等自觉症状不良反应发生率低。

 

研究表明，对于既往标准治疗失败或不耐受的亚洲mCRC患者来说， TAS-102均能显著延长总生存期。安全性与既往报道类似。

 

TAS102属于什么药物？

 

TAS-102是一种口服的化疗复合物，原则上仍然从属于氟尿嘧啶类药物。国外的商品名Lonsurf，药名Trifluridine/Tipiracil。该药由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类+抑制氟尿嘧啶降解的药物。因此，相比其他常见的氟尿嘧啶类药物，药物在体内的维持时间及浓度更长。

 

 



▼

 

临床应用一：TAS-102三线治疗晚期结直肠癌

 

2015年9月22日，基于一项Ⅲ期临床试验，FDA批准TAS-102用于治疗经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗后的RAS野生型的转移性结直肠癌患者。

 

这项试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，按照2：1分组，一组534名患者接受TAS-102治疗，一组266名患者接受安慰剂治疗。结果显示：TAS-102组的疾病控制率明显更高（44% vs 16%）、生存期更长（7.1个月 vs 5.3个月），患者死亡风险下降32%。副作用方面，TAS-102组的副作用主要是骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率38%）、乏力、恶心、肝酶升高。

 



▼

 

临床应用二：TAS-102联合贝伐单抗一线治疗不耐受标准治疗的晚期结直肠癌

 

TASCO1 是一项全球多中心，随机对照的II期临床研究，旨在评估TAS102联合贝伐单抗比较卡培他滨联合贝伐单抗在一线不可切除的mCRC但不符合一线标准治疗条件的患者中的安全性和有效性。

 

试验设计

 

根据研究者的判断，一线mCRC患者无法进行奥沙利铂或伊立替康化疗，也没有机会进行治疗性切除的患者，随机分组，(1:1比例；根据RAS突变状态、ECOG体力评分，以及地域和种族)接收TAS102(35mg/m2口服，一天两次，分别在治疗周期中1 - 5和8 – 12给药，28天为一个周期)+贝伐单抗(5mg/kg在治疗周期的第1和15天，28天为一个治疗周期)或卡培他滨(1250或1000mg/ m²/剂量，每天2次，在天21天治疗周期的第1 – 14天)+贝伐单抗(7.5mg/mg，在为期21天治疗周期的第1天)。两治疗臂之间患者基线特征基本持平，TAS102治疗组有更多的患者位于右侧结肠(39%vs . 25%)，这却是一个预后不良的指标。主要终点为无进展生存。

 

试验结果

 

最终结果显示，TAS102+贝伐单抗治疗的TT-B组mPFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗C-B组的7.8个月 (HR, 0.71; 95% CI, 0.48-1.06)。唯一不足的是，TAS102联合组的3级不良反应的发生频率药高于卡培他滨组（77.9%和43.4%）。等待OS数据的报道。

 

▼

 

临床应用三：TAS102三线治疗晚期胃癌和胃食管结合部肿瘤

 

2019年2月TAS102获批用于治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者(5.7vs3.6个月)，HR 0.69; P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P < .0001，存在统计学意义。2组的6个月PFS率为：15%vs6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。安全性上，3级以上不良反应的AE发生率为43%：42%，无差异。基于这项研究，2019年版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南将TAS-102列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。

 



 

在2019年ASCO上，研究组又针对该药对高龄患者（＞65岁）的晚期胃癌患者的耐受性及疗效性进行了单独的分析，验证了该药对高龄患者依然可行。

 

TAGS研究纳入了228例（45%）年龄≥65岁（范围65～89岁）的患者，同总人群相比，高龄患者基线中度肾功能损伤比率更高（31% vs 17%）。高龄亚组中TFTD组基线ECOG评分更差些（TFTD组同安慰剂组ECOG 1的患者占比为69% vs 59%)。结果高龄亚组患者中，TFTD显示了和总体人群中一致的生存优势，同安慰剂组比中位OS分别为6.2和5.4个月，HR 0.73（0.52～1.02）。AE分析结果高龄亚组同总人群中基本一致。这一结果证实，即使在中度肾功能损害发生率较高的高龄（≥65岁）患者中，TFTD仍然安全有效，且对轻中度肾功能损害的患者，初始给药无需调整剂量。

▼

 

TAS-102的优势

 

1.复合型化疗药物，会比单纯的氟尿嘧啶类药物的疗效更高。可尝试替代卡培他滨、替吉奥等药物的使用位置，当然需要研究证实。

 

2.口服用药，较为方便。对高龄患者疗效及耐受性均可，适用于后线胃癌、肠癌患者的姑息治疗。

 

3.增加胃癌、肠癌的三线药物选择，期待该药与瑞戈非尼、呋喹替尼这样的靶向药物的头对头比较，来制定三线优选顺序。

 

4.未来可尝试联合方案，比如联合贝伐单抗、靶药、PD1等。期待该药对结直肠癌、胃癌患者带来的些许助力！