KRAS是什么,获批的KRAS基因突变靶向药有哪些,最新的KRAS抑制剂和KRAS临床试验有哪些

KRAS是什么,获批的KRAS基因突变靶向药有哪些,最新的KRAS抑制剂和KRAS临床试验有哪些

　　在所有的癌症中，肺癌已知和在研的突变靶点是目前最多的，靶向和免疫治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，EGFR、ALK、PI3K/AKT/mTOR、RET、MET、BRAF 和 NTRK/ROS1阳性的患者已经有了越来越多的治疗选择!

　　而作为最早被发现的肺癌驱动基因，RAS基因一直是肺癌患者的噩梦，因为这一靶点从1982年被发现以来的长达40年的时间都没有一款靶向药获批，一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!近两年，针对这一曾让无数肺癌患者绝望的突变类型，多款药物问世，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒，40年无药可医的“铁树”终于“开了花”。

　　KRAS基因名片

　　全称：V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，位于12号染色体，是RAS家属的一个原癌基因，该家族还包含HRAS、NRAS等。

　　功能：在健康细胞中，KRAS 是调节细胞生长的开关。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS 会卡在“开启”位置，使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞开始恶性增殖，导致癌症发生和转移。

　　突变频率：RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。

　　其中，KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，非小细胞肺癌统计显示，约29.61%的肺癌患者携带KRAS基因突变。此外还存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中。

　　根据存在的特定突变，G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。

　　突变特点：KRAS变异与吸烟史相关，与KRAS野生型患者相比，突变携带者具有更短的生存时间，与患者的不良预后相关。

　　FDA批准的首款KRAS靶向药

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

　　2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。

　　这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

　　

　　针对肺癌KRAS突变,五大新药横空出世

　　目前，我们在临床试验网站上查到KRAS肺癌共有73项临床试验，其中57项是开放性的。在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

　　01、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效

　　药品名称：Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)

　　作用靶点：Kras G12c突变

　　研发公司：Mirati

　　药物介绍：Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高

　　此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　临床数据：

　　在公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中，Adagrasib的研究结果备受瞩目，登上了各大医学媒体的头条，因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外，这款药物针对结直肠癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌等多种实体瘤有效。