虽然还没过去几个月，但是首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的上市，在整个癌症靶向治疗发展史当中的地位，已经非常的稳固。

这款药物的问世，标志着又一个常见但难治的“硬骨头”被飞速发展的医疗科技给“啃”了下来。

在后续的研究与数据分析当中，针对这一药物的项目自然也是层出不穷。研究者们恨不得能把这款药物的所有细节都挖掘深、研究透。早期我们曾经报道过一项Sotorasib治疗患者时患者耐受情况的分析，这一次，一项关于患者共突变状态对Sotorasib疗效的影响的分析，吸引了我们的注意。

靶向治疗效果好，但有些患者获益更多？

CodeBreaK100试验评估了Sotorasib的疗效。该实验的结构证实，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者时，Sotorasib的整体缓解率为37.1%，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。

基于这项研究的随访结果。在2021年世界肺癌大会（WCLC）上，来自MD安德森癌症中心的Ferdinandos Skoulidis博士分析了不同的共突变类型对患者治疗结局的影响。

从共突变类型来说，纳入分析的患者当中包括了KEAP1异常、STRK11异常、细胞周期异常、DNA损伤应答（DDR）相关基因异常、RAS/MAPK通路异常、PI3K/AKT/mTOR通路异常、RTK基因异常以及WNT通路异常等多种类型。

33.8%的患者是早期进展者，这意味着他们的疾病在治疗的3个月之内发生了进展；35.4%的患者是晚期进展者，在治疗的3个月或之后发生疾病进展；30.8%的患者能够持续保持疾病控制的状态。

而在其中，KEAP1突变的患者更容易成为“早期进展者”，63.6%的此类患者早期进展；与之相反的是，细胞周期异常和WNT通路异常的患者倾向于晚期进展，分别占51.9%和50%。

换句话说，这几类共突变的患者，接受Sotorasib治疗都容易发生耐药进展，其中一部分患者进展得更早，另一部分患者进展得比较晚。

基于这样的结果，Skoulidis博士指出，进一步对患者的基线肿瘤基因组谱进行研究，可以更深入地阐释Sotorasib的耐药机理。这是非常重要的——当耐药机理被研究透彻的时候，医生们就能更好地判断出哪部分患者更适合接受Sotorasib的治疗，并且判断出哪些患者接受靶向治疗的效果不会太理想，以便为他们选择更合适的治疗方案。

“共突变”是什么？对癌症有什么影响？

共突变，顾名思义，就是多种基因突变共同存在。从有靶向药物开始，针对驱动基因突变与其它突变的共突变患者接受靶向治疗的疗效的研究就一直在发展。

而共突变是影响患者从靶向治疗中获益最重要的因素。举个例子。当EGFR突变与KRAS突变或MET异常同时存在的时候，患者可能对EGFR抑制剂耐药。

对于KRAS突变患者来说同样如此。KRAS突变的非小细胞肺癌患者主要可以分为三种亚型：KRAS突变与TP53突变共同存在的KP亚型；KRAS突变与STK11突变共同存在的KL亚型，这类亚型患者KEAP1和ATM突变富集；CDKN2A/CDKN2B突变富集、NKX2-1表达缺失、且KRAS G12D突变富集的KC亚型。

除了会对患者使用靶向药物时的疗效产生影响以外，这些共突变类型也会影响患者疾病的未来发展。

比方说，TP53与KRAS共突变诱导的肺腺癌，更容易发生转移，但侵袭性比LKB1缺失突变的疾病要稍微弱一些；LKB1突变、KEAP1突变与KRAS突变共同发生时，患者的预后会更差。

从临床的角度来说，共突变的患者占了非常高的比例。对于这些患者用药方案、疗效的研究，能够将精准治疗的优势扩大。