ALK阳性定义了一类特殊类型的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前，这部分患者的靶向治疗包括一代药物克唑替尼、二代药物阿来替尼、塞瑞替尼、Brigatinib及三代药物Lorlatinib等。恩沙替尼是一款二代ALK-TKI类药物，在I期研究中展示了良好的疗效。近期，该药与克唑替尼头对头比较的III期临床研究发表于JAMA Oncology杂志。

研究背景：

约3-10%的晚期NSCLC患者携带ALK基因融合突变，2011年，克唑替尼被批准一线治疗ALK基因融合突变NSCLC，并成为这部分患者的标准治疗选择之一。二代药物包括阿来替尼、塞瑞替尼、Brigatinib及三代药物Lorlatinib等，相较于克唑替尼展示了更好的疗效及入颅脑效果，成为新的标准治疗选择。恩沙替尼是一款二代小分子ALK-TKI，基于I/II期临床研究，恩沙替尼后续推荐给药剂量为225mg，口服，每日一次，该药具有良好的系统活性及入颅脑的效果。本研究旨在探索二代药物恩沙替尼相较于一代药物克唑替尼治疗携带ALK融合的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。

研究方法：

这是一项全球、开放标签、多中心、随机对照研究，共在21个国家的120个研究中心进行。研究纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性NSCLC患者，且携带ALK基因融合。研究初始进行时，检测结果在当地实验室进行，方案修订后，检测结果需要在中心实验室进行确认。无症状脑转移患者允许入组。患者入组前4周不能接受化疗，前14天不能接受放疗且患者既往不能接受ALK-TKI及免疫检查点抑制剂治疗。符合入组标准的患者随机接受克唑替尼250mg，口服，每日两次或恩沙替尼225mg，口服，每日一次的治疗。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于PS评分(0/1 vs. 2分)、是否有中枢神经系统转移、地理区域(亚裔vs非亚裔)进行分层。本研究不许进行交叉。主要研究终点为意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、颅内响应率以及颅内进展时间。

研究结果：

从2016年7月至2018年11月，共计396例患者接受筛查，290例患者接受随机化。ITT人群中，恩沙替尼和克唑替尼分别有143例和147例患者，两组基线特点均衡可比。恩沙替尼组和克唑替尼组分别有32.9%和38.8%的患者在基线时存在脑转移，并分别有4.9%和4.8%的患者针对脑转移接受过放疗。至2020年7月1日，恩沙替尼组和克唑替尼组分别有44.8%和17.0%的患者仍然接受治疗，两组中位随访时间分别为23.8个月和20.2个月。

入组流程

疗效：在ITT人群中，至2020年1月，共计139例PFS事件出现，占预期事件的73.2%，两组中位PFS分别为25.8个月和12.7个月，HR=0.51，P＜0.001，客观缓解率（ORR）分别为74%和67%。修订ITT(mITT)人群分析是指基于在中心实验室检测的患者中进行，其基线特点与ITT人群相似，且两组患者均衡可比。mITT人群中，共出现119例 PFS事件，占预期事件数的62.6%，恩沙替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和12.7个月，HR=0.45，P＜0.001，24个月PFS率分别为54.2%和36.4%。

ITT人群中的PFS

亚组分析中，不同临床病理特点的患者均可在恩沙替尼的治疗中获益。两组分别有10例和19例患者接受恩沙替尼及克唑替尼治疗且基线脑转移病灶可评估，颅脑病灶最佳缓解率分别为63.6%和21.1%。

亚组分析数据

安全性：恩沙替尼组最常见的不良反应（AE）为皮疹（67.8%）和肝功能损伤（37.8%），3级及以上皮疹发生率为11.2%，与克唑替尼治疗相关的AE包括肝功能损伤、恶心、水肿。两组治疗相关的严重AE发生率分别为7.7%和6.1%，治疗相关AE分别导致两组23.8%和19.9%的患者治疗剂量降低，两组分别有9.1%和6.8%的患者永久性终止治疗。

安全性数据

研究结果：

在这项随时对照研究中，恩沙替尼相较于克唑替尼展现出了更好的系统及颅内疾病控制能力。恩沙替尼应当成为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者新的标准一线治疗。