2021 ASCO早期乳腺癌治疗进展解读

李俊杰教授从OlympiA研究的意义和思考、三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗策略、HR-/HER2+乳腺癌降阶梯治疗探索、Luminal型乳腺癌中临床因素和多基因检测的价值这几个方面进行重点阐述。

OlympiA研究入组了1836例gBRCAm且接受标准新辅助/辅助和手术治疗后存在高危复发因素的早期乳腺癌患者，该研究为了更早得到阳性结果，将患者分为900例随访相对比较成熟的治疗组，以及针对总人群的意向性治疗（ITT）组。在中期分析中，ITT人群中位随访时间为2.5年，而成熟治疗组超过3年，对于中高危特别是TNBC患者，往往主要复发事件在前3年就会发生。而该研究中，奥拉帕利能显著改善3年无侵袭性疾病生存（IDFS），绝对获益达到8.8%，并且成熟治疗组中位随访时间达到3.5年，其3年IDFS的绝对获益仍有8.6%。提示若主要研究终点的随访时间接近5年，最终也可能得到阳性结果。在安全性方面，该研究因为不良事件而永久性停药的患者不超过10%，不存在影响PARP抑制剂用药推荐的不良事件。

图1. OlympiA研究IDFS结果

OlympiA研究的阳性成果启示：首先，BRCA突变检测应该采取更加开放的态度，加大检测力度，让更多患者能从PARP抑制剂的治疗中获益。其次，在诊断之时，就有必要了解突变情况，以帮助外科医生进行早期干预，并对是否有必要进行新辅助治疗做出决断，而不是等到辅助化疗结束，才进行BRCA检测。第三，通常所说的获益人群要符合OlympiA研究入组标准，那么临床实践中是否只应该针对BRCA突变肯定致病的患者推荐PARP抑制剂？同源重组修复异常的患者是否同样能够获益？此外，PARP抑制剂对于BRCA突变的敏感性并不依赖于患者的肿瘤负荷，那么今后能否针对低负荷的Luminal型，或者早期TNBC患者同样推荐PARP抑制剂？第四，在PARP抑制剂的联合治疗探索方面，对于Luminal型，是否可以联合CDK4/6抑制剂？尤其针对non-pCR TNBC，能否联合化疗、PD-1/PD-L1抑制剂？

图2. OlympiA研究启示

在PARP抑制剂单药用于gBRCAm患者新辅助治疗的NEOTALA研究中，100%入组的TNBC患者能获得近50%的高pCR率，提示这部分患者值得更早地进行PARP抑制剂治疗。从而在新辅助治疗达到pCR后，辅助治疗阶段能够豁免化疗，而non-pCR患者则接受升阶梯辅助治疗。对于PD-L1阳性的TNBC患者，pCR可以达到更高值，本次ASCO公布的一项纳入174例早期TNBC患者的Ⅱ期研究中，经白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂新辅助治疗，患者pCR显著提高的同时，短期随访预后仍改善。EA1131研究则提示non-pCR TNBC患者存在巨大未被满足的临床需求，简单的化疗升阶梯不能改善预后，应该明确患者分型，找准依赖的信号通路，给予特征性的治疗。

在HR-/HER2+化疗降阶梯方面，很多临床试验和当前临床实践是矛盾的，对于高负荷的HER2阳性患者，临床希望通过强效新辅助治疗达到快速缩瘤。今年的NCCN指南也提示“妥妥”双靶联合双化疗是优选的治疗策略。而WSG-ADAPT HER2+/HR-研究显示即便双靶不联合化疗也具有较高的5年IDFS率，似乎验证了豁免化疗的合理性。但是临床实践中，不能盲目对所有患者采用新辅助降阶梯治疗，因为对于60%-70%未达到pCR的患者，无论辅助治疗阶段怎么强化，患者总体的5年IDFS率也不理想。但是在基础科研角度，希望能够筛选出仅靠双靶治疗就能实现pCR的患者。

图3. WSG-ADAPT HER2+/HR-研究IDFS结果

针对Luminal型乳腺癌，ASCO提供的研究数据提示，未来很长一段时间需要不断考量临床因素和多基因检测谁更重要，但目前来看，两者均有预后价值，因此在很长一段时间内仍会共存。而在预测价值中，临床因素ER、PR以及HER2，分别能预测是否对内分泌治疗、抗HER2治疗敏感。而70基因和21基因并不能预测化疗的敏感性，只能在相对低危的人群中预测化疗不获益的人群。乳腺癌指数（BCI）或许能预测内分泌获益人群，但是需要更多数据证明。

图4. MINDACT研究

图5. NSABP B-42研究

随后在柳光宇教授的主持下，进入“ASCO大会中印象最深，并且最可能影响自身临床实践的研究”话题讨论环节。喻三见教授表示，OlympiA研究的阳性成果有望改变乳腺癌基因检测的临床决策依据，突显早期乳腺癌BRCA基因检测的重要性，但目前临床实践可能只会针对指南推荐的标准人群进行BRCA突变检测。他还指出，不仅仅是乳腺癌，其他携带BRCA基因突变的癌种，都可能从PARP抑制剂的治疗中获益。MINDACT研究表明70基因检测可识别出具有极低远处复发风险的患者，超低危患者可进一步降阶梯治疗以减少过度治疗及副作用。另外结合这两个研究表明，早期乳腺癌的治疗需要基于更多基因突变的依据，未来不同瘤种有望根据基因突变的类型来确定诊疗方案。

黄晓燕教授同样提及OlympiA研究，肯定了基因检测的重要价值，并表示BRCA基因突变检测时机可以提前。而针对EA1131研究中的non-pCR TNBC患者，可以进一步分型，然后给予个体化的强化辅助治疗方案。另外，MINDACT研究和NSABP B-42研究也引发临床因素和基因因素谁更重要的思考。同时她也指出，不能仅凭目前的研究数据，盲目降阶梯治疗，需要分析每个临床试验背后的真正意义，为目前的临床实践提供依据。

2021 ASCO晚期乳腺癌治疗进展解读

范蕾教授从HR阳性、HER2阳性以及三阴性乳腺癌的研究进展分别进行该篇章的内容阐述。HR阳性乳腺癌的重点在于CDK4/6抑制剂，其中，PALOMA-3研究公布了中位随访73.3个月的OS更新结果，尽管具有统计学差异，但是本次分析非预设分析，并不能改变既往最终分析结果。本研究还表明ESR1、PIK3CA、P53可以提示更差的预后，但不能指导CDK4/6抑制剂的治疗，因为这些突变患者仍然能从CDK4/6抑制剂的治疗中获益。

本次还报告了MONALEESA-3研究中位随访56.3个月的数据，OS持续改善（53.7个月对41.5个月）。且无论一线还是二线治疗，ribociclib+氟维司群组的中位OS均一致获益（一线为未达到vs. 51.8个月；二线为39.7个月vs. 33.7个月）。同时显著延长至化疗的时间（10个月）。进展后的治疗选择两组相似。此外，国产CDK4/6抑制剂的Ⅲ期Dawna-1研究结果也亮相于本次会议，PFS达到研究终点，并有效延长了至化疗的时间，患者耐受性良好。除了CDK4/6抑制剂，还有BCL2抑制剂公布了针对HR+/HER2-转移性乳腺癌的Ⅱ期VERONICA研究数据，但结果呈阴性。

图6. MONALEESA-3研究2线OS结果

SYSUCC-002 研究则纳入了HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，结果表明在曲妥珠单抗基础上联合内分泌治疗非劣于联合化疗，其中，无病间期（DFI）＞24个月的患者，更可能从联合内分泌治疗中获益，而DFI≤24个月则更可能从联合化疗中获益。

图7. SYSUCC-002 研究PFS结果

图8. SYSUCC-002 研究OS结果

在TNBC方面，FUTURE-C-PLUS研究采用了基于分子亚型的首次三药联合（化疗+免疫+TKI）治疗模式，其ORR数据高达81.3%，PFS尚未成熟但令人期待，同时研究表明NGS基线体细胞突变（BACA1、KAT6A、PKD1）可能预测治疗反应，期待后续FUTURE-Super研究成果。此外，转移性乳腺癌口头报告专场上，IMpassion130研究探索性分析结果表明，肿瘤微环境（TME）因子和免疫疗效具有相关性。这项探索性分析为精准预测肿瘤免疫治疗疗效、探索免疫治疗有效的分子分型提供了循证医学证据，极大地促进了TNBC的精准治疗。

图9. FUTURE-C-PLUS研究ORR结果

图10. FUTURE-C-PLUS研究生物标志物分析

随后在李纲教授的主持下进入讨论环节，贺敏教授就 “SYSUCC-002 研究对临床实践的启示”发表观点，SYSUCC-002 研究尽管PFS数据还未公布，但是从PFS曲线来看，目前已经超过了12个月。单靶联合化疗就能取得如此好的结果，提示在此基础上联合帕妥珠单抗可能会有更好的获益。目前临床实践中，对于HR+/HER2+患者，确实会倾向于化疗联合双靶，以进一步提高生存获益，而对于不耐受化疗，对生活质量要求高的患者，可以选择靶向联合内分泌治疗。

刘引教授针对“TNBC亚型如何界定，不同亚型如何诊疗？发表看法，在FUTURE系列研究中，研究基础是基于复旦通过自主研发的3个生物标志物将TNBC分为4个亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。在不同亚型中都能找到不一样的靶点。其中IM亚型，以CD8+T细胞高表达为特征，针对免疫治疗较为敏感。在LAR亚型中，观察到17%-20%人群存在HER2基因激活突变，这类患者接受抗HER2治疗，已经显现出初步疗效。BLIS亚型患者接受抗血管生成联合化疗也有不错效果。另外，MES亚型中，若患者存在PI3K/AKT/mTOR信号通路激活突变，能观察到化疗联合mTOR抑制剂具有明显缩瘤效果。总体而言，在复旦TNBC 4分型中，CD8是用于筛选对免疫治疗敏感患者的可靠、重复性高的生物标志物，相比PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）等更具特异性。

针对“不同CDK4/6抑制剂如何选择”这一话题，刘引教授表示，可能针对继发性耐药患者，或者原发性耐药患者，不同CDK4/6抑制剂效果有差异，所以临床应用时会根据DFI，判断患者是原发还是继发性耐药，再进行药物选择。

针对“多基因检测能否为CDK4/6抑制剂的选择提供帮助”这一话题，贺敏教授表示，目前ESR1、PIK3CA、P53这些指标可以提示预后，但不能作为预测因子判断CDK4/6抑制剂的疗效。并且基于目前的临床数据，CDK4/6抑制剂的整体疗效较为稳定，用于HR+/HER2-乳腺癌还是比较广谱的推荐，未来需要更多证据帮助选择精准获益人群。