他泽司他治疗滤泡性淋巴瘤如何

上皮样肉瘤是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤。目前，根治性切除术是上皮样肉瘤的主要治疗方法，然而这类肿瘤非常容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选择有限，复发转移后患者的存活率并不理想。

　　滤泡性淋巴瘤则是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%。滤泡性淋巴瘤一般来说进展较为缓慢，然而由于其病征极其隐匿，大部分患者确诊时已是中晚期。此外，滤泡性淋巴瘤的复发率较高，约两成的患者会于一线治疗的两年内复发。

　　2020年1月和6月，凭借在上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者中取得的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据，他泽司他获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，分别用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，成为全球首创的EZH2抑制剂，为这些治疗选择十分有限的患者带来新的希望。

　　继取得FDA加速批准后，他泽司他于2021年被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐，用于治疗特定的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。紧跟国际最新治疗趋势，中国肿瘤临床学会（CSCO）也于2021版《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》中纳入他泽司他，推荐用于二线治疗上皮样肉瘤患者2，为他泽司他)在中国的临床应用提供重要的规范用药依据与参考。

　　他泽司他适用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和16岁及以上儿童患者。该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。他泽司他适用于治疗患有复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)的成年患者，这些患者的肿瘤经FDA批准的测试检测为EZH2突变呈阳性，并且之前接受过至少2次全身治疗。他泽司他适用于治疗没有令人满意的替代治疗选择的R/R FL成年患者。这些适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下获得批准。对这些适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

　　每片均采用薄膜包衣，片芯中含有以下非活性成分：羟丙基纤维素、一水乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和羟基乙酸淀粉钠。该薄膜衣含有羟丙甲纤维素、聚乙二醇、氧化铁红、滑石粉和二氧化钛。

　　他泽司他的活性药物成分为他泽司他，这是一种口服、强效、首创、EZH2抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。他泽司他可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。在临床研究中，他泽司他在治疗早期就表现出了安全有效地缩小甚至消除肿瘤的能力。

　　关于上皮样肉瘤中他泽司他临床开发和加速批准

　　2020年1月他泽司他在美国获批上述上皮样肉瘤适应症，该获批基于一项II期临床研究中上皮样肉瘤队列的疗效和安全性数据。他泽司他的疗效在一项多中心、开放标签研究中的单臂队列（队列5）试验中得以验证，该试验纳入经组织学确认的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。患者需要具有INI1缺失（使用当地实验室检测），以及0-2 ECOG PS评分。患者每日两次口服给予800mg他泽司他直至疾病进展或出现不可接受毒性。主要疗效指标为盲态独立中心评估（BICR）的基于实体瘤缓解评估标准（RECIST）v1.1的确认ORR和DOR。中位随访持续时间为14个月（范围：0.4-31个月）。

　　接受他泽司他治疗的62名患者中，中位年龄为34岁（范围：16-79）；63%为男性，76%为白种人，11%为亚洲人，44%有肢体近端疾病，92%ECOG PS评分为0或1，以及8%ECOG PS评分为2。77%患者既往接受过手术；61%既往接受过系统性治疗。

　　接受治疗的所有62名患者中，ORR（95%置信区间）为15%（7%，26%），其中1.6%达到完全缓解，13%达到部分缓解。在试验中达到缓解的患者中，67%的缓解持续时间为6个月或更长。

　　关于他泽司他在滤泡性淋巴瘤中的加速批准

　　2020年6月他泽司他在美国获批复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症，该获批基于一项II期临床研究中滤泡性淋巴瘤队列的疗效和安全性数据，他泽司他的疗效在一项开放标签、单臂、多中心II期临床试验中得以验证，该试验纳入经过至少两线系统性治疗后疾病进展的经组织学确认的滤泡性淋巴瘤患者。入组患者分为两个队列：一个队列纳入携带EZH2激活突变的45名患者，另一个队列纳入携带野生型EZH2的54名患者。所有患者每日两次口服给予800mg 他泽司他。主要疗效指标为独立影像委员会评估的基于非霍奇金淋巴瘤国际工作组（IWG-NHL）标准（Cheson 2007）的ORR和DOR。中位随访持续时间为22个月（携带EZH2激活突变患者）和36个月（携带野生型EZH2患者）。

　　接受他泽司他治疗的携带EZH2激活突变的45名滤泡性淋巴瘤患者中，中位年龄为62岁（范围：38-80）；42%为男性；42%在一线治疗后出现早期进展；所有患者东部肿瘤协作组（「ECOG」）体能状态（「PS」）评分为0或1。既往接受系统性治疗线数中位值为2.0（范围：1-11）；49%对利妥昔单抗耐药而且49%对入组前最后一次治疗耐药。接受过至少2线系统治疗的42名患者中，ORR（95%置信区间）为69%（53%，82%），其中12%患者达到完全缓解，57%达到部分缓解。中位DOR为10.9个月。

　　接受他泽司他治疗的携带野生型EZH2的54名滤泡性淋巴瘤患者中，中位年龄为61岁（范围：36-87）；63%为男性；59%为POD24；91%ECOG PS评分为0或1。既往接受系统性治疗线数中位值为3.0（范围：1-8）；59%对利妥昔单抗耐药且41%对入组前最后一次治疗耐药。接受过至少二线系统治疗的53名患者中，ORR（95%置信区间）为34%（22%，48%），其中4%患者达到完全缓解，30%达到部分缓解。中位DOR为13.0个月。